Slc5a12-KO 基因敲除小鼠

Slc5a12，也称为SMCT2（sodium-coupled monocarboxylate transporter 2），是SLC5基因家族的成员，负责Na+依赖的单羧酸转运。Slc5a12的cDNA编码一个包含619个氨基酸的蛋白质。当Slc5a12 cDNA在哺乳动物细胞中异源表达时，会诱导Na+依赖的乳酸盐和烟酸转运。此外，其他短链单羧酸盐也与烟酸竞争cDNA诱导的转运过程。在非洲爪蟾卵母细胞中表达Slc5a12，可以诱导乳酸盐、烟酸、丙酸盐和丁酸盐的电生成和Na+依赖转运。Slc5a12的底物特异性与Slc5a8相似，但底物亲和力较低。Slc5a12 mRNA在肾脏、小肠和骨骼肌中表达。小鼠肾脏的矢状切片原位杂交显示，Slc5a12主要在外皮质中表达。这与Slc5a8不同，Slc5a8在皮质和髓质中都有表达。Slc5a12在肾脏中的生理功能可能是介导乳酸盐的重吸收。在小肠中，Slc5a12在小肠近端部分表达，而Slc5a8在小肠远端部分表达。Slc5a12在小肠近端部分的表达表明，其生理功能不是介导来自细菌发酵的短链单羧酸盐的吸收，而是介导来自饮食来源的短链单羧酸盐的吸收。基于Slc5a8和Slc5a12之间的功能结构和相似性，我们建议这两个转运蛋白分别被命名为SMCT1和SMCT2[1]。

Slc5a12在肾脏中的表达对于乳酸盐的重吸收至关重要。在c/ebpdelta基因敲除小鼠中，Slc5a8和Slc5a12的表达几乎完全消失，导致乳酸盐的尿排泄显著增加，血液中的乳酸盐水平降低。这些数据为Slc5a8和Slc5a12在肾脏吸收乳酸盐中的强制性作用提供了证据。此外，c/ebpdelta基因敲除小鼠中尿酸的尿排泄也显著增加，尽管负责肾脏近端小管顶膜尿酸摄取的转运蛋白URAT1的表达没有改变。这些数据为肾脏中乳酸盐重吸收和尿酸重吸收之间的功能耦合提供了体内证据。因此，肾脏中Slc5a8和Slc5a12的偶然双重敲除揭示了这些转运蛋白在肾脏处理乳酸盐和尿酸中的生理作用[3]。

Slc5a12在肿瘤发生中也发挥重要作用。在胃癌中，Slc5a12的表达与肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移相关。一项研究建立了一个新的LRGS（Lactate-Related Gene Signature），用于预测胃癌患者的生存结果和治疗效果。LRGS-low亚型与LRGS-high亚型相比，总体生存率和无病生存率显著提高。LRGS能够预测患者对辅助化疗和免疫治疗的反应。随机森林分析发现，Slc5a12是区分胃癌和正常组织的最显著基因。功能实验证实了Slc5a12在促进胃癌细胞增殖、侵袭和迁移中的作用。因此，Slc5a12可能是胃癌患者预后评估和治疗反应预测的可靠和有效的生物标志物[2]。

Slc5a12在胰腺中也表达。胰岛素和SGK1可以降低人SMCT1（Slc5a8）的功能，而Slc5a12-mRNA存在于斑马鱼胰腺中。胰岛素处理可以降低大鼠胰岛中丙酸盐依赖的22Na+摄取。这些数据表明，人SMCT1受胰岛素和SGK1的调节，并且SMCTs在哺乳动物胰腺中表达[4]。

Slc5a12在心脏中也发挥作用。在一项研究中，全外显子测序和iPSC衍生的心肌细胞模型被用于发现左心室肥厚（LVH）的候选基因。Slc5a12是五个候选基因之一，其表达与LVH相关。这些结果表明，Slc5a12可能参与心脏肥大的发生和发展[5]。

Slc5a12在鱼类中也表达。一项研究从金鲤鱼（Tor putitora）的肾脏转录组中鉴定和表征了SLCs，包括Slc5a12。Slc5a12在肾脏中高度表达。这些发现为鱼类SLC家族的功能和进化提供了新的见解[6]。

综上所述，Slc5a12是一种重要的Na+依赖的单羧酸转运蛋白，参与多种生物学过程，包括乳酸盐和尿酸的重吸收、肿瘤发生、胰腺功能和心脏肥大。Slc5a12的研究有助于深入理解其在各种生理和病理过程中的作用，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。