Ldlrad3-KO 基因敲除小鼠

LDLRAD3（低密度脂蛋白受体A结构域包含3）是一种在 scavenger 受体超家族中高度保守但尚未被充分表征的成员。该基因编码的蛋白在多种生物过程中发挥着重要作用，包括病毒感染、癌症进展和神经发育等。

LDLRAD3已被证明是委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）的受体。VEEV是一种通过蚊子传播的神经性甲病毒，可引起人类脑炎和死亡。研究表明，LDLRAD3与VEEV颗粒直接结合，并促进病毒附着和进入宿主细胞。基因编辑小鼠的Ldlrad3或人类的LDLRAD3，会导致神经元细胞病毒感染明显减少，而用LDLRAD3补充后，病毒感染得以恢复。此外，LDLRAD3的第一个结构域（LDLRAD3(D1)）对于VEEV感染是必需和充分的。抗-LDLRAD3抗体和LDLRAD3(D1)-Fc融合蛋白可以阻断细胞培养中的VEEV感染。在Ldlrad3基因敲除小鼠中，VEEV感染的发病机制被消除，而LDLRAD3(D1)-Fc的给药可以消除几种VEEV亚型（包括高度毒力的菌株）引起的疾病。这些发现表明，LDLRAD3是一个有希望的靶点，可以用于开发预防严重VEEV感染和相关疾病的策略[1]。

除了VEEV，LDLRAD3还与多种脑炎甲病毒的感染有关。研究发现，低密度脂蛋白受体（LDLR）家族成员，包括LDLRAD3、VLDLR和ApoER2，最近被描述为不同甲病毒的进入因子。然而，基于基因编辑细胞和敲除小鼠的研究表明，这些受体的阻断或消除并不能完全抑制甲病毒感染，表明存在其他未表征的进入因子。通过在表达东马脑炎病毒（EEEV）结构蛋白的嵌合甲病毒中，在鼠神经细胞中进行的CRISPR-Cas9全基因组功能丧失筛选，鉴定出LDLR作为候选受体。在神经细胞或非神经细胞表面表达LDLR可以促进EEEV、西马脑炎病毒和Semliki森林病毒的附着和感染。结构域映射和结合研究表明，LDLR与LA结构域3（LA3）具有低亲和力相互作用，可以通过串联LA3重复来增强。具有多个LA3重复的可溶性诱饵蛋白可以抑制细胞培养和鼠中的EEEV感染。这些结果表明，LDLR是一种低亲和力受体，可以促进多种甲病毒的感染，并突出了开发抑制剂的潜在途径，这些抑制剂可以减轻感染和疾病[2]。

除了在病毒感染中的作用，LDLRAD3还与癌症进展有关。研究表明，circ-LDLRAD3在胰腺癌组织中过表达，并且其表达水平的升高与患者的预后不良相关。敲低circ-LDLRAD3可以抑制体外和体内胰腺癌的生长。miR-137-3p被鉴定为circ-LDLRAD3的直接靶点。更重要的是，circ-LDLRAD3的上调可以减轻miR-137-3p对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用。此外，circ-LDLRAD3可以通过miR-137-3p调节肥大细胞（PTN）的表达。综上所述，敲低circ-LDLRAD3通过miR-137-3p/PTN轴抑制胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，为胰腺癌进展提供了新的机制[3]。

LDLRAD3还与膀胱癌的免疫治疗有关。研究发现，高内皮静脉（HEV）水平与膀胱癌患者接受免疫治疗后的免疫反应和预后改善相关。LDLRAD3的表达水平与HEV的生成相关，并且低LDLRAD3表达可能促进HEV的生成，从而增强免疫治疗的效果。因此，LDLRAD3可能成为HEV诱导和增强免疫治疗疗效的潜在靶点[4]。

此外，LDLRAD3还与其他类型的癌症有关。研究表明，circ-LDLRAD3在甲状腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中过表达，并且其表达水平的升高与患者的预后不良相关。敲低circ-LDLRAD3可以抑制这些癌症细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进细胞凋亡。此外，circ-LDLRAD3还可以通过调节miRNA和下游靶基因的表达来影响癌症的进展[5-8]。

综上所述，LDLRAD3是一个在多种生物学过程中发挥重要作用的基因。LDLRAD3在病毒感染、癌症进展和神经发育等方面发挥着重要作用。LDLRAD3的研究有助于深入理解这些生物学过程的发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。