Itga8-KO 基因敲除小鼠

Itga8，也称为Integrin alpha 8，是整合素家族中的一个亚基，编码整合素α8β1的α8亚基。整合素α8β1是一种异二聚体蛋白，属于细胞粘附分子，参与细胞与细胞外基质的相互作用，在细胞粘附、迁移、细胞信号传导和细胞骨架重排等多种生物学过程中发挥重要作用。整合素α8β1在多种细胞类型中表达，包括平滑肌细胞、成纤维细胞、上皮细胞和免疫细胞等。Itga8基因位于人类染色体2p13上，其编码的蛋白质在肾脏发育的早期阶段至关重要，参与细胞与细胞外基质的相互作用，影响肾脏的正常发育和功能。

Itga8基因在多种疾病的发生和发展中发挥重要作用。例如，Itga8基因的变异与双侧肾发育不全、泌尿生殖系统异常等疾病相关[3]。此外，Itga8基因的变异还与慢性肾脏疾病、动脉瘤、卵巢癌、精神分裂症和帕金森病等疾病相关。

在动脉瘤的发生和发展中，Itga8基因的表达降低[1]。研究发现，血管平滑肌细胞特异性敲除YAP/TAZ基因后，使用Itga8-Cre小鼠模型，小鼠的腹主动脉在2周内自发形成动脉瘤，并且在小动脉中也会形成动脉瘤。动脉瘤的特征是弹性纤维排列紊乱、平滑肌细胞凋亡、蛋白聚糖和免疫细胞群体的积累。RNA测序、蛋白质组学和肌电图分析表明，平滑肌细胞的收缩分化减少，血管收缩力受损。这与肌球蛋白表达部分丧失、血压降低和水肿相关。炎症cGAS/STING通路中的介质增加。SOX9的表达显著增加，以及几个直接靶基因，包括aggrecan（Acan）的表达增加，导致蛋白聚糖积累。这是最早可检测到的变化，发生在敲除诱导后3天，在促炎转变之前。

在卵巢癌的发生和发展中，Itga8基因的表达也受到调控[2]。研究发现，circTMCO3在卵巢癌患者中表达上调，其高表达提示预后不良。M2巨噬细胞来源的外泌体促进卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭，但这种作用可以通过敲除circTMCO3来消除。此外，circTMCO3作为miR-515-5p的竞争性内源RNA，可以降低miR-515-5p的表达，从而上调Itga8基因的表达。miR-515-5p通过直接下调Itga8基因的表达来抑制卵巢癌的恶性活动。circTMCO3沉默的外泌体的致癌活性降低，可以通过miR-515-5p敲除或Itga8过表达来逆转。外泌体circTMCO3在裸鼠中促进卵巢癌的进展。因此，M2巨噬细胞来源的外泌体通过circTMCO3和miR-515-5p/ITGA8轴来促进卵巢癌的恶性进展。

在精神分裂症的发生和发展中，Itga8基因的变异也与疾病相关[4]。研究发现，Itga8基因中的错义突变与日本女性精神分裂症患者相关。细胞粘附分子（CAMs）在中枢神经系统（CNS）的发育中发挥关键作用，并且据报道在精神分裂症的病理生理学中也发挥作用。CAMs基因中的错义突变可能会改变其配体的结合，增加患精神分裂症的风险。研究人员选择了15个在京都基因与基因组百科全书（KEGG）中报道的CNS CAMs基因中的错义突变，并研究了这些突变与278名患者和284名对照受试者（第一批）之间精神分裂症的相关性。此外，研究人员还对567名患者和710名对照受试者（第二批）以及635名患者和639名对照受试者（复制样本）中阳性单核苷酸多态性（SNPs）进行了基因分型。Itga8基因中rs2298033的基因型和等位基因分布在精神分裂症组和对照组之间在第一批中显著不同（p=0.005和0.007，分别为）。基于性别的分析显示，在第一批和第二批中，Itga8中rs2298033的等位基因和基因型分布在女性精神分裂症患者和对照组之间显著不同（分别为p=0.010，0.011和0.0086，0.010），但在男性中则没有显著差异。将rs2298033与复制样本进行联合分析发现，在总体受试者和女性受试者中，差异更加显著（分别为p=0.0032；0.0035和p=0.0024；0.0025）。NFASC基因中rs2802808的显著差异仅在第一批的女性亚组中观察到。这些结果表明，Itga8基因可能在精神分裂症的发展中具有性别特异性作用。

综上所述，Itga8基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞粘附、迁移、细胞信号传导和细胞骨架重排等。Itga8基因的变异与多种疾病的发生和发展相关，包括慢性肾脏疾病、动脉瘤、卵巢癌、精神分裂症和帕金森病等。Itga8基因的研究有助于深入理解细胞粘附分子在疾病发生和发展中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。