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Nelfa-KO 基因敲除小鼠
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复苏/繁育服务
基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
negative elongation factor complex member A, Whsc2
基因别称
Whsc2，Whsc2h
染色体号
Chr 5 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011914.3 | Ensembl: ENSMUST00000030993
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~1526 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
Nelfa，也称为Negative Elongation Factor A（负延长因子A），是负延长复合物（NELF）的一个关键组分。NELF复合物在真核生物的基因表达调控中起着重要作用，尤其是在RNA聚合酶II（Pol II）的转录延伸过程中。Nelfa在维持基因表达的平衡和调控转录中扮演着重要的角色。
Nelfa在心脏功能调节中也发挥着重要作用。在心脏压力超负荷引起的心肌肥厚过程中，Nelfa与活性基因启动子相关联，并在静息和肥大条件下表达的必要和心脏富集基因的启动子上表现出高占有率。当心脏经历压力超负荷时，Nelfa在可诱导基因启动子上的新招募与这些基因表达水平的显著增加相关联。有趣的是，Nelfa在启动子上的水平变化与肥大心脏中的转录本输出相关，这表明Nelfa可能在心脏肥大过程中基因转录的调控中起着关键作用[1]。
在压力超负荷诱导的心脏肥大过程中，Nelfa的敲低会导致早期心室扩张和功能障碍，并伴随可诱导和心脏富集基因表达水平的下降。体外敲低Nelfa导致心肌细胞中启动子Pol II水平没有变化，但在基因内部和下游观察到显著的Pol II占有率下降。这些数据表明，Nelfa在转录和可诱导基因中抑制了Pol II的进展，这反映为这些基因的转录本丰度下降。因此，Nelfa对于Pol II依赖性转录至关重要[1]。
在压力诱导下，Nelfa在人类细胞中迅速形成核凝聚体，这需要Nelfa的去磷酸化和SUMO化。Nelfa的内在无序区域（IDR）对于核Nelfa凝聚体的形成是必需的，并且可以被FUS或EWSR1蛋白的IDR功能性地取代。研究发现，生物分子凝聚体促进了Nelfa在压力下对启动子的增强招募，从而驱动转录下调。重要的是，Nelfa凝聚体对于细胞在压力条件下的存活至关重要。因此，压力诱导的Nelfa凝聚体可能是细胞质应激颗粒的核对应物，这两种应激诱导的凝聚体可能驱动转录和翻译的协同下调，可能是应激存活策略的关键节点[2]。
Nelfa在转录延伸中表现出两种不同的构象，分别对应于暂停和准备状态。暂停状态的Nelfa支持Pol II停滞，而准备状态的Nelfa则使转录延伸成为可能，因为它不支持倾斜的RNA-DNA杂合体。准备状态的Nelfa可以容纳TFIIS与Pol II的结合，允许Pol II在暂停或回溯位点上重新激活。此外，观察到Nelfa-A触须与RPB2突出部分相互作用，这对于暂停是必要的。这些结果定义了Nelfa如何通过Pol II支持暂停、重新激活和延伸[3]。
Nelfa在调控小鼠胚胎干细胞（ESC）的2C样状态中也发挥着重要作用。Nelfa在ESC中的异质表达与2C基因的上调和体内发育潜能的扩大相关。Nelfa与Top2a相互作用，并驱动2C关键调节因子Dux的表达。Nelfa和/或Top2a的缺失抑制了Dux的激活。2C样细胞的进一步特征显示糖酵解活性降低；值得注意的是，仅仅是糖酵解的化学抑制就足以促进2C样命运，无需进行基因操作。Nelfa诱导细胞的整体染色质状态分析揭示了ESC特异性增强子的停用，这表明ESC状态对2C逆转存在障碍。因此，Nelfa是2C样状态最早期的驱动因素之一，揭示了控制这种转变的因素和过程[4]。
Nelfa的mRNA在食管鳞状细胞癌（ESCC）的发展中也起着重要作用。研究发现，Nelfa的mRNA通过一种新颖的非编码模式与Rad17在细胞核中相互作用，而USF2的异常表达导致Rad17和Nelfa的上调。Nelfa mRNA的缺失显著降低了ESCC的增殖和集落形成。Nelfa mRNA的敲低抑制了DNA损伤修复并促进了细胞凋亡。机制研究表明，Nelfa mRNA调节Rad17和RFC2-5之间的相互作用，这对CHK1、CHK2和BRCA1的磷酸化有重大影响。Nelfa mRNA的表达在ESCC患者中持续升高，并与总体生存率降低密切相关。因此，Nelfa mRNA的非编码功能在ESCC的肿瘤发生中起着至关重要的作用[5]。
Nelfa在牙周炎的分子发病机制中也可能发挥着重要作用。在牙周炎中，Nelfa的表达显著升高，并且与细胞周期正调控相关。Nelfa可能参与IL-17信号通路，这是牙周炎发病机制中的一个重要途径[6]。
在儿童肾母细胞瘤（Wilms瘤）中，Nelfa的表达水平与患者的总体生存率密切相关。Nelfa表达水平较高的患者通常具有较低的免疫浸润，并且对化疗药物的敏感性较低。因此，Nelfa可能作为Wilms瘤患者临床预后和炎症研究的潜在靶点[7]。
在斑马鱼中，Nelfa抑制了早期和后期造血过程中的过早粒细胞发育。Nelfb的缺失导致原始和确定性造血过程中粒细胞的过度发育。Nelfb的缺失减少了造血祖细胞的形成，并且不影响红细胞发育。此外，通过抑制Pol II延伸，可以逆转加速的粒细胞分化和祖细胞发育减少。因此，Nelfa对于控制体内适当的粒细胞发育至关重要，而启动子附近的暂停可能有助于维持造血祖细胞的未分化状态[8]。
最后，Nelfa与NSD2基因的缺失有关，这可能导致Wolf-Hirschhorn综合征（WHS）。WHS是一种由4p16.3区域的缺失引起的遗传疾病，其核心表型包括生长受限、面部特征、智力障碍和癫痫。Nelfa和NSD2的缺失对WHS的表型有显著影响，包括智力障碍和面部特征[9]。
综上所述，Nelfa在基因表达调控、心脏功能、干细胞分化、癌症发生和发育过程中发挥着重要作用。Nelfa的失调可能导致多种疾病的发生和发展。因此，深入研究Nelfa的功能和调控机制对于理解疾病的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。
参考文献：
1. Alikunju, Saleena, Severinova, Elena, Yang, Zhi, Ivessa, Andreas, Sayed, Danish. 2020. Acute NelfA knockdown restricts compensatory gene expression and precipitates ventricular dysfunction during cardiac hypertrophy. In Journal of molecular and cellular cardiology, 142, 93-104. doi:10.1016/j.yjmcc.2020.04.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32278832/
2. Rawat, Prashant, Boehning, Marc, Hummel, Barbara, Cramer, Patrick, Sawarkar, Ritwick. 2021. Stress-induced nuclear condensation of NELF drives transcriptional downregulation. In Molecular cell, 81, 1013-1026.e11. doi:10.1016/j.molcel.2021.01.016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33548202/
3. Su, Bonnie G, Vos, Seychelle M. 2024. Distinct negative elongation factor conformations regulate RNA polymerase II promoter-proximal pausing. In Molecular cell, 84, 1243-1256.e5. doi:10.1016/j.molcel.2024.01.023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38401543/
4. Hu, Zhenhua, Tan, Dennis Eng Kiat, Chia, Gloryn, Wong, Esther Sook Miin, Tee, Wee-Wei. 2020. Maternal factor NELFA drives a 2C-like state in mouse embryonic stem cells. In Nature cell biology, 22, 175-186. doi:10.1038/s41556-019-0453-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31932739/
5. Xu, Jiancheng, Wang, Guangchao, Gong, Wei, Li, Dan, Zhan, Qimin. 2020. The noncoding function of NELFA mRNA promotes the development of oesophageal squamous cell carcinoma by regulating the Rad17-RFC2-5 complex. In Molecular oncology, 14, 611-624. doi:10.1002/1878-0261.12619. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31845510/
6. Gao, Xiaoli, Zhao, Dong, Han, Jing, Zhang, Zheng, Wang, Zuomin. 2022. Identification of microRNA-mRNA-TF regulatory networks in periodontitis by bioinformatics analysis. In BMC oral health, 22, 118. doi:10.1186/s12903-022-02150-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35397550/
7. Zhang, Jiahao, Lai, Yongchang, Zhu, Langjing, He, Zhaohui, Tang, Fucai. 2022. A Novel Inflammation-Related Gene Signature for Overall Survival Prediction and Comprehensive Analysis in Pediatric Patients with Wilms Tumor. In Disease markers, 2022, 2651105. doi:10.1155/2022/2651105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35578692/
8. Huang, Mengling, Ahmed, Abrar, Wang, Wei, Li, Wei, Jing, Lili. 2022. Negative Elongation Factor (NELF) Inhibits Premature Granulocytic Development in Zebrafish. In International journal of molecular sciences, 23, . doi:10.3390/ijms23073833. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35409193/
9. Wiel, Luisa Cortellazzo, Bruno, Irene, Barbi, Egidio, Sirchia, Fabio. 2022. From Wolf-Hirschhorn syndrome to NSD2 haploinsufficiency: a shifting paradigm through the description of a new case and a review of the literature. In Italian journal of pediatrics, 48, 72. doi:10.1186/s13052-022-01267-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35550183/
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