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Vax2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
ventral anterior homeobox 2
基因别称
Dres93
染色体号
Chr 6 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011912.4 | Ensembl: ENSMUST00000037807
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~188 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1346018Homozygous null mutants for one allele show incomplete closure of optic fissure leading to coloboma, the frequency of which is strongly influenced by genetic background. Homozygous null mutants for 2 different alleles have abnormal projections of ventralretinal ganglion cells.
VAX2，也称为ventral anterior homeobox 2，是一种在脊椎动物眼睛发育过程中发挥关键作用的转录因子。它属于同源盒基因家族，这些基因编码的蛋白质含有高度保守的同源结构域，能够结合DNA并调控基因表达。VAX2的表达主要局限于眼睛的腹侧区域，特别是在视网膜的前体细胞中。它在眼睛发育中的主要功能是控制眼睛背腹轴的构建，特别是腹侧视网膜的指定。VAX2的表达模式表明，它可能参与眼睛早期形成阶段的细胞命运决定。
VAX2基因在人类和小鼠基因组中定位于emx1基因附近，这表明vax和emx基因可能成簇组织。在发育中的脊椎动物眼睛中，VAX2的表达域被限制在视网膜的腹侧部分。在Xenopus胚胎中，过表达Xvax2或人类VAX2会导致异常的眼睛表型，尤其是对眼睛发育的腹侧化效应。此外，VAX2过表达会导致转录因子Xpax2的表达域从腹侧视网膜扩展到视网膜的背侧区域，而背侧视网膜的分子标记Xvent2的表达则显著降低。这些数据表明，VAX2在眼睛发育中起着关键作用，特别是在腹侧视泡的指定上[1]。
在神经发育方面，VAX2在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中通过与cnd-1/NeuroD1和Hox基因ceh-13/labial的相互作用来指定RME头部运动神经元和PVQ尾部中间神经元的命运[2]。这表明VAX2不仅在脊椎动物的眼睛发育中发挥作用，还可能参与无脊椎动物神经系统的早期发育。
在癌症研究中，VAX2在胃癌细胞和组织中显著上调，并作为致癌基因起作用。高VAX2表达与胃癌肿瘤的进展相关。VAX2通过特异性地与LINC01189启动子相互作用并抑制LINC01189的转录来促进胃癌细胞的增殖和转移。LINC01189在胃癌中表达下调，并作为抑制基因起作用。LINC01189通过结合hnRNPF并通过泛素化增强hnRNPF的降解来抑制胃癌细胞的迁移和侵袭能力。因此，VAX2表达促进，而LINC01189表达抑制了胃癌的转移，VAX2-LINC01189-hnRNPF轴在胃癌发展中起着重要作用[3]。
VAX2在人类中的表达和定位在成年灵长类视网膜中得到了研究。RT-PCR实验表明，VAX2在神经组织中富集。此外，研究人员还发现了一种新的剪接变体，主要在视网膜中表达。这些发现为VAX2在人类视网膜中的作用提供了初步的见解，并提出了进一步研究其在视网膜健康和疾病中的可能性的可能性[4]。
在眼睛发育中，VAX2的缺失会导致小鼠眼睛背腹轴的异常，视神经纤维的错位和眼睛的裂隙。VAX2突变小鼠表现出视神经裂隙的不完全闭合，导致眼睛裂隙。VAX2的失活还导致背腹极性的表达改变，并影响视网膜神经节细胞的投射。这些发现表明，VAX2对于视神经裂隙的适当闭合、眼睛背腹轴的生理不对称的建立以及适当的视网膜-上丘脑连接的形成至关重要[5]。
VAX2还调节视黄酸（RA）的分布和锥形视蛋白的表达。在VAX2基因缺失的小鼠中，与RA代谢相关的酶的表达水平发生了显著变化，这导致RA自由区向眼睛腹侧的显著扩展。在眼睛发育的出生后阶段，VAX2的失活导致锥形视蛋白基因Opn1sw和Opn1mw的表达区域发生变化，而RA的给予可以显著恢复这些变化。这些数据表明，VAX2对于控制视网膜内RA代谢是必要的，这反过来又促进了锥形视蛋白在脊椎动物眼睛中的适当表达[6]。
VAX2在乳头状甲状腺癌（PTC）中上调，并且与不良预后相关。VAX2的敲低显著抑制了PTC细胞的增殖、迁移和侵袭。VAX2的敲低导致ERK信号通路中的磷酸化-ERK和p-MEK的表达显著降低。这些发现表明，VAX2可能参与PTC的恶性进展，并可能成为PTC治疗的靶点[7]。
VAX2基因还与散光有关。在散光中，角膜的曲率和折射力在一个子午线上的值小于垂直轴的值。散光是一个复杂的性状，很可能受到遗传和环境因素的影响。全基因组关联研究发现，VAX2基因中的rs3771395单核苷酸多态性与散光相关。VAX2在眼睛背腹轴的发育中起着重要作用。动物研究表明，沿着垂直平面存在散光的梯度，尤其是在腹侧区域。这一发现推进了对屈光不正的理解，并为散光的发展提供了新的潜在途径[8]。
VAX2家族同源盒基因的表达模式表明，它们在眼睛发育中具有多种作用。VAX1和VAX2在视网膜原基中表达，并且在发育过程中的不同阶段具有不同的表达模式。VAX1可能参与神经视网膜、色素上皮和视神经的分化，而VAX2可能在视网膜背腹轴的建立和视觉系统的形成中发挥作用。VAX2的染色体定位表明，VAX2-EMX1和VAX1-EMX2可能是由同一祖先基因的染色体复制而产生的[9]。
Hedgehog信号通路调节VAX2的定位，从而控制眼睛发育。VAX2在眼睛发育过程中在细胞核和细胞质之间穿梭，这是视网膜分化的一个基本特征。VAX2的亚细胞定位受其下游S170丝氨酸残基的磷酸化控制。S170的磷酸化由蛋白激酶A介导，并受到腹侧形态发生素Sonic hedgehog的拮抗。表达一个非磷酸化的、组成型核VAX2蛋白会导致Pax6的持续抑制，并导致形成无眼胚胎。这些结果表明，VAX2定位的调节改变了视网膜神经上皮的发育能力，并因此提供了一个机制，用于视网膜发育的顺序分期[10]。
综上所述，VAX2是一种在脊椎动物眼睛发育中发挥关键作用的转录因子。它在眼睛背腹轴的构建、视网膜腹侧的指定和眼睛形态发生中起着重要作用。VAX2的表达和功能还与神经发育、癌症和散光有关。VAX2的研究有助于我们更好地理解眼睛发育的分子机制，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Barbieri, A M, Lupo, G, Bulfone, A, Ballabio, A, Banfi, S. . A homeobox gene, vax2, controls the patterning of the eye dorsoventral axis. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 96, 10729-34. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10485894/
2. Aquino-Nunez, Wendy, Mielko, Zachery E, Dunn, Trae, Vijaykumar, Sharanya, Hudson, Martin L. 2020. cnd-1/NeuroD1 Functions with the Homeobox Gene ceh-5/Vax2 and Hox Gene ceh-13/labial To Specify Aspects of RME and DD Neuron Fate in Caenorhabditis elegans. In G3 (Bethesda, Md.), 10, 3071-3085. doi:10.1534/g3.120.401515. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32601060/
3. Hong, Linjie, Yang, Ping, Zhang, Luyu, Xiang, Li, Wang, Jide. 2023. The VAX2-LINC01189-hnRNPF signaling axis regulates cell invasion and migration in gastric cancer. In Cell death discovery, 9, 387. doi:10.1038/s41420-023-01688-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37865686/
4. Alfano, Giovanna, Shah, Amna Z, Jeffery, Glen, Bhattacharya, Shomi S. 2016. First insights into the expression of VAX2 in humans and its localization in the adult primate retina. In Experimental eye research, 148, 24-29. doi:10.1016/j.exer.2016.05.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27179412/
5. Barbieri, Anna Maria, Broccoli, Vania, Bovolenta, Paola, Ballabio, Andrea, Banfi, Sandro. . Vax2 inactivation in mouse determines alteration of the eye dorsal-ventral axis, misrouting of the optic fibres and eye coloboma. In Development (Cambridge, England), 129, 805-13. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11830579/
6. Alfano, Giovanna, Conte, Ivan, Caramico, Tiziana, Seeliger, Mathias W, Banfi, Sandro. 2010. Vax2 regulates retinoic acid distribution and cone opsin expression in the vertebrate eye. In Development (Cambridge, England), 138, 261-71. doi:10.1242/dev.051037. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21148184/
7. Guo, Bei, Zhang, Yi, Yuan, Kun, Chen, Wei, Yang, Shun-Shi. 2019. Depletion of VAX2 Restrains the Malignant Progression of Papillary Thyroid Carcinoma by Modulating ERK Signaling Pathway. In Open life sciences, 14, 237-245. doi:10.1515/biol-2019-0027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33817157/
8. Lopes, Margarida C, Hysi, Pirro G, Verhoeven, Virginie J M, Andrew, Toby, Hammond, Christopher J. 2013. Identification of a candidate gene for astigmatism. In Investigative ophthalmology & visual science, 54, 1260-7. doi:10.1167/iovs.12-10463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23322567/
9. Ohsaki, K, Morimitsu, T, Ishida, Y, Kominami, R, Takahashi, N. . Expression of the Vax family homeobox genes suggests multiple roles in eye development. In Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 4, 267-76. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10421837/
10. Kim, Jin Woo, Lemke, Greg. . Hedgehog-regulated localization of Vax2 controls eye development. In Genes & development, 20, 2833-47. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17043310/
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