Usp18-KO 基因敲除小鼠

Usp18，也称为UBP43，是泛素特异性蛋白酶家族中的一个特殊成员，主要功能是去除与目标蛋白结合的ISG15（干扰素刺激基因15），而非泛素。USP18是一种重要的负调节因子，参与调节I型干扰素信号通路，从而影响免疫应答和多种生物学过程。USP18在细胞核中表达，与许多转录因子相互作用，影响基因表达和细胞功能。

研究表明，USP18在多种疾病中发挥重要作用。在肿瘤免疫治疗方面，抑制USP18可以促进肿瘤细胞免疫原性细胞死亡（ICD），从而增强免疫应答和抗肿瘤效果[1]。USP18表达下调与多种癌症类型患者的生存率提高相关，并在小鼠模型中延缓了癌症进展。USP18抑制不仅增强了I型干扰素刺激基因（ISGs）的表达，还激活了非典型ISGs和NF-κB靶基因的表达，如Polo样激酶2（PLK2），这些基因可以诱导肿瘤细胞发生焦亡。此外，USP18还与病毒感染和宿主免疫反应密切相关。USP18可以促进MAVS的K63连接多泛素化，增强抗病毒免疫反应[2]。在结核病和其他传染病中，ISG15介导的ISG化和USP18介导的去ISG化建立的动态平衡对疾病的发生、发展和转归有重要影响[3]。

除了免疫调节作用外，USP18还在其他生物学过程中发挥重要作用。USP18是肌肉细胞分化和成熟的必需调节因子。USP18耗竭首先刺激分化启动，然后，在分化过程中，USP18表达的缺失导致肌管维持的丧失。USP18的酶功能通常通过从蛋白质底物中去除ISG15来减弱免疫反应。然而，在肌肉细胞中，我们发现USP18主要在细胞核中表达，并独立于ISG15和ISG反应调节分化。USP18耗竭导致肌管中钙离子通量减少，这与USP18蛋白组中肌节蛋白表达降低一致，导致工程肌肉模型中收缩力降低。这些结果表明，核USP18是分化启动和维护的关键调节因子，独立于ISG15及其在ISG反应中的作用[4]。

USP18在多种疾病中发挥重要作用，包括肿瘤免疫治疗、病毒感染、结核病和其他传染病、肌肉细胞分化和成熟等。USP18的研究有助于深入理解免疫调节和多种生物学过程的机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。