Malt1-KO 基因敲除小鼠

MALT1，全称为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤转位基因1，是一种重要的细胞内信号蛋白，在先天性和适应性免疫中发挥着关键作用。MALT1对于核因子κB（NF-κB）的激活和下游的促炎基因表达至关重要，这些过程受多种细胞表面受体的调控。在T细胞受体（TCR）介导的NF-κB信号传导过程中，MALT1对于T细胞的激活和增殖至关重要。此外，MALT1的过度激活与特定的B细胞淋巴瘤亚型相关，在这些肿瘤中，MALT1控制肿瘤细胞的增殖和存活[3]。

MALT1长期以来被认为主要作为支架蛋白，为其他NF-κB信号蛋白的组装提供一个平台。然而，这一观点在发现MALT1具有蛋白水解活性后发生了重大变化。MALT1的蛋白水解活性对于T细胞的激活和淋巴瘤的发生至关重要，这表明MALT1是一个有前景的治疗靶点，用于治疗自身免疫性疾病和特定的淋巴瘤[3]。

MALT1的蛋白水解功能被认为可以增强NF-κB的激活，通过切割信号介质和转录调节因子来调节基因表达。例如，MALT1通过切割和失活RNA结合蛋白Regnase-1和Roquin-1/2，在激活的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC DLBCL）中诱导许多基因的转录后上调，包括NFKBIZ/IκBζ、NFKBID/IκBNS和ZC3H12A/Regnase-1[1]。MALT1的蛋白水解功能还参与了其他生物学过程，如血栓炎症和深静脉血栓（DVT）的形成[2]。研究表明，Gab2（Grb2相关结合蛋白2）与MALT1相互作用，调节血栓炎症和DVT。Gab2促进CBM信号体的组装，该信号体介导内皮细胞中Rho和NF-κB的激活。MALT1的基因沉默或特异性抑制剂的使用显著降低了IL-1β诱导的Rho依赖性P选择素和vWF的胞吐作用以及中性粒细胞对内皮细胞的粘附[2]。

在MALT淋巴瘤中，MALT1的基因表达和功能异常与疾病的发病机制密切相关。例如，MALT淋巴瘤中常见的t(11;18)(q21;q21)转位导致API2-MALT1融合蛋白的形成，该蛋白在淋巴瘤的发生发展中起重要作用[6]。此外，MALT1的异常激活也与B细胞淋巴瘤的耐药性相关。例如，MALT1在依鲁替尼耐药的套细胞淋巴瘤（MCL）细胞中过表达，而CARD11的表达降低[4]。MALT1的基因敲除或抑制导致MCL细胞生长显著受损，无论其对依鲁替尼的敏感性如何。相反，CARD11敲除细胞仅在依鲁替尼敏感细胞中显示出抗肿瘤效果，这表明MALT1的过表达可能通过绕过BTK/CARD11信号通路来驱动依鲁替尼耐药性。因此，MALT1的异常激活与多种淋巴瘤的发生发展、耐药性以及炎症相关疾病密切相关[1,2,3,4,5,6]。靶向MALT1的活性可能为治疗这些疾病提供新的治疗策略。