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Setdb2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
SET domain, bifurcated 2
基因别称
Clld8，Gm293，KMT1F
染色体号
Chr 14 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001320720 | Ensembl: ENSMUST00000161459
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 7~8
敲除长度
~1.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2685139Mice homozygous for a hypomorphic allele exhibit altered response to infection and improved patology following superinfection of influenza virus-infected mice with S. pneumonia.
SETDB2，也称为SET domain, bifurcated 2，是一种重要的组蛋白赖氨酸甲基转移酶，负责在组蛋白H3的赖氨酸9位点进行三甲基化（H3K9me3）。H3K9me3是一种常见的转录抑制标记，主要存在于异染色质区域，包括转座子、卫星重复序列和某些基因，确保这些区域的转录沉默。SETDB2与其它组蛋白甲基转移酶，如SUV39H1、SUV39H2、SETDB1、G9A和GLP等，共同构成了组蛋白H3K9甲基化系统，在哺乳动物中具有高度的保守性和冗余性。尽管存在冗余性，但单个H3K9甲基转移酶的基因缺失或错误定位与细胞分化受损、组织身份丧失、早衰和/或癌症的发生相关。研究表明，SETDB2在哺乳动物的组织分化过程中，通过限制转录因子与谱系特异性启动子和增强子元件的结合，确保了转录的稳态和组织的完整性[1]。
在巨噬细胞中，SETDB2在伤口修复过程中发挥着重要作用。研究发现，SETDB2在巨噬细胞中表达，通过抑制NF-κB介导的炎症基因表达，促进组织修复。SETDB2的表达受到STAT3的调控，STAT3与SETDB2相互作用，抑制SETDB2与NF-κB组件RELA的结合，从而增加RELA/NF-κB介导的炎症基因表达。在糖尿病伤口中，STAT3和SETDB2的表达和结合增加，表明STAT3/SETDB2轴可能在糖尿病伤口愈合中发挥重要作用[2]。
SETDB2还在巨噬细胞的可塑性和尿酸生成中发挥调节作用。在糖尿病伤口修复中，SETDB2的表达受到干扰素β的调节，并在糖尿病条件下受损，导致糖尿病伤口中持续的炎症巨噬细胞表型。SETDB2通过在炎症细胞因子基因启动子上的NF-κB结合位点进行组蛋白H3赖氨酸9的三甲基化，抑制转录。SETDB2还调节黄嘌呤氧化酶的表达，从而调节巨噬细胞中的尿酸（UA）途径的嘌呤降解。药物靶向SETDB2或UA途径可以改善伤口愈合[3]。
SETDB2在治疗诱导的细胞重编程中也发挥重要作用。研究发现，在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和结直肠癌细胞系中，SETDB2和SETDB1的表达在治疗后增加，导致组蛋白H3K9三甲基化水平升高。SETDB1和SETDB2的激活与细胞周期抑制、凋亡抵抗和干扰素信号通路激活等表型相关，表明SETDB1/2介导的转录重编程在治疗耐药性中发挥重要作用[4]。
SETDB2在病毒感染中也发挥重要作用。研究发现，在流感病毒感染过程中，SETDB2是唯一被诱导的蛋白质赖氨酸甲基转移酶。SETDB2的表达依赖于I型干扰素信号通路，并通过抑制CXCL1等基因的表达，抑制NF-κB信号通路。SETDB2缺失的小鼠在无菌肺炎症过程中表现出中性粒细胞浸润增加，并且在流感病毒感染后对细菌的二次感染更加敏感[5]。
SETDB2在腹主动脉瘤（AAA）的发展中也发挥重要作用。研究发现，SETDB2在腹主动脉瘤患者的主动脉组织中上调，并且在巨噬细胞中特异性缺失SETDB2可以保护小鼠免受AAA的形成。SETDB2通过JAK/STAT信号通路调节TIMP1-3基因的表达，从而抑制基质金属蛋白酶的活性，保护主动脉的结构。抑制JAK/STAT信号通路可以减少主动脉巨噬细胞中SETDB2的表达，为AAA的治疗提供了新的思路[6]。
SETDB2还与功能性左右轴分化有关。研究发现，SETDB2基因的遗传变异与手性相关，SETDB2通过抑制fgf8的表达，调节结构的左右轴不对称性。SETDB2基因的遗传变异与手性的方向相关，表明SETDB2在功能性左右轴分化中发挥重要作用[7]。
SETDB2在乳腺癌干细胞维持中也发挥重要作用。研究发现，SETDB2在乳腺癌干细胞维持中发挥重要作用，SETDB2的缺失可以显著降低乳腺癌干细胞的数量和成球形成能力。SETDB2通过上调ΔNp63α下游的Hedgehog通路基因的表达，以及与ΔNp63α的相互作用和甲基化，稳定ΔNp63α蛋白，从而促进乳腺癌干细胞的维持[8]。
SETDB2在急性淋巴细胞白血病（ALL）的发病机制中也发挥重要作用。研究发现，SETDB2在部分ALL中过表达，并且是E2A-PBX1融合蛋白的直接靶基因。SETDB2通过组蛋白H3K9三甲基化抑制细胞周期抑制因子CDKN2C的表达，从而促进ALL的发生和发展。SETDB2的敲低可以增强ALL细胞对激酶抑制剂和表观遗传抑制剂的敏感性，为SETDB2在ALL治疗中的应用提供了理论依据[9]。
SETDB2还与脂质代谢有关。研究发现，SETDB2是糖皮质激素诱导的表观遗传修饰因子，在肝脏中作为糖皮质激素受体（GR）介导的基因激活的正调控因子。SETDB2通过促进GR与染色质的结合，以及GR介导的增强子-启动子相互作用，调节Insig2a的表达。Insig2a是SREBP的负调节因子，SETDB2的缺失可以增加SREBP的活性，促进脂质合成[10]。
综上所述，SETDB2是一种重要的组蛋白甲基转移酶，在哺乳动物的组织分化、伤口修复、免疫反应、肿瘤发生和发展、左右轴分化、脂质代谢等多个生物学过程中发挥重要作用。SETDB2的异常表达与多种疾病的发生和发展相关，包括糖尿病伤口愈合不良、腹主动脉瘤、乳腺癌、急性淋巴细胞白血病和脂质代谢紊乱等。因此，SETDB2可能成为这些疾病治疗的新靶点。
参考文献：
1. Padeken, Jan, Methot, Stephen P, Gasser, Susan M. 2022. Establishment of H3K9-methylated heterochromatin and its functions in tissue differentiation and maintenance. In Nature reviews. Molecular cell biology, 23, 623-640. doi:10.1038/s41580-022-00483-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35562425/
2. Mangum, Kevin D, denDekker, Aaron, Li, Qinmengge, Gudjonsson, Johann, Gallagher, Katherine A. 2024. The STAT3/SETDB2 axis dictates NF-κB-mediated inflammation in macrophages during wound repair. In JCI insight, 9, . doi:10.1172/jci.insight.179017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39435663/
3. Kimball, Andrew S, Davis, Frank M, denDekker, Aaron, Kunkel, Steve L, Gallagher, Katherine A. 2019. The Histone Methyltransferase Setdb2 Modulates Macrophage Phenotype and Uric Acid Production in Diabetic Wound Repair. In Immunity, 51, 258-271.e5. doi:10.1016/j.immuni.2019.06.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31350176/
4. Torrano, Joachim, Al Emran, Abdullah, Hammerlindl, Heinz, Schaider, Helmut. 2019. Emerging roles of H3K9me3, SETDB1 and SETDB2 in therapy-induced cellular reprogramming. In Clinical epigenetics, 11, 43. doi:10.1186/s13148-019-0644-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30850015/
5. Schliehe, Christopher, Flynn, Elizabeth K, Vilagos, Bojan, Aderem, Alan, Bergthaler, Andreas. 2014. The methyltransferase Setdb2 mediates virus-induced susceptibility to bacterial superinfection. In Nature immunology, 16, 67-74. doi:10.1038/ni.3046. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25419628/
6. Davis, Frank M, Melvin, William J, Mangum, Kevin, Gudjonsson, Johann E, Gallagher, Katherine A. 2023. The Histone Methyltransferase SETDB2 Modulates Tissue Inhibitors of Metalloproteinase-Matrix Metalloproteinase Activity During Abdominal Aortic Aneurysm Development. In Annals of surgery, 278, 426-440. doi:10.1097/SLA.0000000000005963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37325923/
7. Ocklenburg, Sebastian, Arning, Larissa, Gerding, Wanda M, Beste, Christian, Akkad, Denis A. 2015. Left-Right Axis Differentiation and Functional Lateralization: a Haplotype in the Methyltransferase Encoding Gene SETDB2 Might Mediate Handedness in Healthy Adults. In Molecular neurobiology, 53, 6355-6361. doi:10.1007/s12035-015-9534-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26572639/
8. Ying, Liu, Fei, Xie, Jialun, Li, Jing, Li, Jing, Feng. 2020. SETDB2 promoted breast cancer stem cell maintenance by interaction with and stabilization of ΔNp63α protein. In International journal of biological sciences, 16, 2180-2191. doi:10.7150/ijbs.43611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32549764/
9. Lin, Chiou-Hong, Wong, Stephen Hon-Kit, Kurzer, Jason H, Feng, Xuhui, Cleary, Michael L. . SETDB2 Links E2A-PBX1 to Cell-Cycle Dysregulation in Acute Leukemia through CDKN2C Repression. In Cell reports, 23, 1166-1177. doi:10.1016/j.celrep.2018.03.124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29694893/
10. Roqueta-Rivera, Manuel, Esquejo, Ryan M, Phelan, Peter E, Khorasanizadeh, Sepideh, Osborne, Timothy F. 2016. SETDB2 Links Glucocorticoid to Lipid Metabolism through Insig2a Regulation. In Cell metabolism, 24, 474-484. doi:10.1016/j.cmet.2016.07.025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27568546/
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