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Fbln5-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
fibulin 5
基因别称
A55，DANCE，EVEC
染色体号
Chr 12 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011812 | Ensembl: ENSMUST00000021603
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~4
敲除长度
~4.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1346091Homozygous inactivation of this locus impairs elastic fiber development. Mutant mice exhibit loose skin, lung abnormalities leading to emphysema, and cardiovascular defects affecting the aorta.
Fbln5，也称为纤维蛋白-5，是一种编码弹性纤维基质组装和功能的关键蛋白的基因。它对于维持盆底支持和在盆底器官脱垂（POP）的病理生理学中发挥重要作用。Fbln5基因编码的蛋白质参与弹性纤维的组装和功能，这对于维持组织的弹性和强度至关重要。弹性纤维是细胞外基质中的一种结构蛋白，对于维持组织的结构和功能至关重要。Fbln5基因的异常表达和功能可能与多种疾病的发生和发展有关。
Fbln5基因在胃癌（GC）中具有临床和生物学意义。一项研究使用癌症基因组图谱-GC（TCGA-GC）和基因表达综合数据库（GEO）来识别Fbln5在GC中的差异表达，并分析了其与临床病理特征的相关性。结果显示，Fbln5在GC中的高水平表达与患者的不良预后相关。高Fbln5表达水平与肿瘤浸润淋巴细胞（INFc）和N3淋巴结转移显著相关。单因素和多因素分析表明，Fbln5表达水平和淋巴结转移率是GC患者预后的独立风险因素，可以结合构建列线图来为患者服务。因此，Fbln5与GC患者的不良预后密切相关，是评估GC预后的有价值的预后指标[1]。
Fbln5在儿童和年轻成人肾透明细胞癌（KIRC）中也具有重要的预后作用。研究使用SangerBox、TIMER2.0、GEPIA、UALCAN、HPA数据库来探索Fbln5在KIRC组织和正常组织中的表达。结果显示，Fbln5在KIRC组织中的表达显著低于正常相邻组织。Fbln5可能参与免疫相关生物学过程，并与KIRC中的多种免疫检查点、细胞因子、趋化因子和趋化因子受体相关。此外，Fbln5的表达对KIRC患者中免疫浸润程度高的患者的生存率有显著影响。在儿童和年轻成人KIRC患者中，Fbln5的高表达与良好的预后相关。这项研究揭示了Fbln5作为KIRC患者预后指标的潜力，并作为免疫相关治疗靶点[2]。
Fbln5基因的敲除（Fbln5 -/-）导致小鼠的动脉僵硬度显著增加，对于男性和女性小鼠都是如此。研究还发现，动脉僵硬度随自然老化而增加，但Fbln5敲除对动脉僵硬度的影响比老化更为严重。20周龄Fbln5敲除小鼠的动脉僵硬度比野生型（Fbln5 +/+）小鼠100周龄时更高，这表明20周龄（相当于人类约26岁）Fbln5敲除小鼠的动脉年龄比100周龄（相当于人类约77岁）野生型小鼠的动脉年龄要老。动脉组织弹性纤维的显微结构变化阐明了Fbln5敲除和老化导致动脉僵硬度增加的潜在机制。这些发现为逆转由Fbln5基因异常突变和自然老化引起的“动脉年龄”提供了新的见解[3]。
Fbln5基因的常见单核苷酸多态性（SNPs）与POP相关。研究发现，Fbln5基因的tag SNPs rs2018736和rs12589592与POP显著相关。SNP rs2018736在整个样本集中显示出最强的关联信号（保护效应为A等位基因），在盆底创伤亚组中p值为0.0018，在胎儿巨大儿亚组中p值为0.013。这些结果表明，Fbln5基因的常见SNPs与POP相关，尤其是盆底损伤后[4]。
Fbln5基因中的新发变异与假性剥脱（PEX）相关。Fbln5是一种细胞外支架蛋白，在Lysyl氧化酶样-1（LOXL1）的激活中发挥关键作用，LOXL1是一种弹性蛋白交联酶，参与细胞外基质的弹性蛋白沉积。研究发现，Fbln5基因中的两个非编码多态性（rs7149187:G>A和rs929608:T>C）与PEX的发生风险显著相关。在假性剥脱综合征（PEXS）受影响的晶状体囊中，Fbln5的mRNA和蛋白质表达水平降低。这表明Fbln5的表达降低与PEX的发病机制相关[5]。
Fbln5基因的突变与黄斑和锥形/锥形-杆状营养不良（MD/CCRD）相关。研究对251例连续的MD/CCRD患者进行了基因检测，发现74%的患者存在致病性突变（33%的变异为新型变异）。突变在ABCA4、PRPH2和BEST1等基因中占57%的病例。此外，还发现了CDHR1、GUCY2D、PROM1、CRX、GUCA1A、CERKL、MT-TL1、KIF11、RP1L1、MERTK、RDH5、CDH3、C1QTNF5、CRB1、JAG1、DRAM2、POC1B、NPHP1和RPGR等基因中的突变。靶向NGS还发现了FAM161A、INPP5E、MERTK、FBLN5、SEMA4A和IMPDH1等基因的潜在新型基因-表型相关性[6]。
Fbln5基因的突变与遗传性神经肌肉疾病（NMD）相关。研究发现，Fbln5基因的突变与NMD的发病机制相关。在506例NMD患者中，81.4%的患者被诊断为运动神经元疾病和肌肉萎缩症，其中近一半的患者被描述为脊髓性肌肉萎缩症（SMA）。此外，Duchenne和Becker肌肉萎缩症是第二常见的NMD。这些结果表明，Fbln5基因的突变与NMD的发病机制相关[7]。
Fbln5基因在乳腺癌中也具有重要的预后作用。研究建立了以FBLN5基因为代表的6个关键BM基因（LOXL1、FBLN1、FBLN5、SDC1、ADAMTS8和PXDNL）的预后指数，即BMscore。结果显示，BMscore高的乳腺癌患者预后较差。通过整合BMscore和临床因素，构建了具有良好预测能力的预后列线图。此外，还评估了BMscore在乳腺癌免疫浸润中的作用。结果揭示了BMscore与EMT活性的强烈正相关。这些结果表明，Fbln5基因可以作为乳腺癌患者预后的预后指标，并有助于个体化临床决策[8]。
Fbln5基因可以与MYC形成合成致死伴侣。研究发现，FBLN5可以选择性地抑制COS-7（转化）细胞中的MYC，但在CV-1（正常）细胞中则没有抑制作用。MYC被确定为FBLN5的合成致死伴侣，其中MYC转化的CV-1细胞在FBLN5转染后经历细胞死亡，而FBLN5在MCF-7细胞中MYC敲低后失去细胞死亡诱导能力。这些结果表明，FBLN5可以与MYC形成合成致死伴侣，并通过抑制MYC来抑制肿瘤细胞的生长[9]。
Fbln5基因通过FOSL1/miR-222/MEIS1/COL3A1轴影响POP的分子机制。研究发现，FBLN5的表达在子宫脱垂中降低。增强的FBLN5通过下调FOSL1来抵消hUSLF细胞中的机械损伤。FOSL1增强了miR-222的表达，抑制了MEIS1，从而促进了COL3A1的转录。在动物模型中，FBLN5的缺乏通过影响FOSL1/miR-222/MEIS1/COL3A1通路来加剧POP。这表明FBLN5的保护作用可能涉及调节上述轴并增强COL3A1的表达[10]。
综上所述，Fbln5基因在多种疾病中发挥着重要作用，包括胃癌、肾透明细胞癌、动脉僵硬度、盆底器官脱垂、黄斑和锥形/锥形-杆状营养不良、遗传性神经肌肉疾病和乳腺癌。Fbln5基因的异常表达和功能与疾病的发生和发展密切相关。Fbln5基因的研究有助于深入理解疾病的发病机制，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Bian, Xiulan, Yin, Shengjie, Yin, Xin, Ye, Fei, Zhang, Lei. 2023. Clinical and Biological Significances of FBLN5 in Gastric Cancer. In Cancers, 15, . doi:10.3390/cancers15020553. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36672502/
2. Zhang, Ming, Chen, Feng, Feng, Shaoguang, Zhu, Dongsheng, Zhu, Zhitao. 2024. FBLN5 as One Presumably Prognostic Gene Potentially Modulating Tumor Immune Microenvironment for Renal Clear Cell Carcinoma in Children and Young Adults. In Pharmacogenomics and personalized medicine, 17, 27-40. doi:10.2147/PGPM.S442803. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38264064/
3. Dong, Hai, Ferruzzi, Jacopo, Liu, Minliang, Leshnower, Bradley G, Gleason, Rudolph L. 2023. Effect of Aging, Sex, and Gene (Fbln5) on Arterial Stiffness of Mice: 20 Weeks Adult Fbln5-knockout Mice Have Older Arteries than 100 Weeks Wild-Type Mice. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.05.30.542920. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37398425/
4. Khadzhieva, Maryam B, Kamoeva, Svetlana V, Chumachenko, Anastasya G, Abilev, Serikbay K, Salnikova, Lyubov E. 2014. Fibulin-5 (FBLN5) gene polymorphism is associated with pelvic organ prolapse. In Maturitas, 78, 287-92. doi:10.1016/j.maturitas.2014.05.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24917111/
5. Padhy, Biswajit, Kapuganti, Ramani Shyam, Hayat, Bushra, Mohanty, Pranjya Paramita, Alone, Debasmita Pankaj. 2019. De novo variants in an extracellular matrix protein coding gene, fibulin-5 (FBLN5) are associated with pseudoexfoliation. In European journal of human genetics : EJHG, 27, 1858-1866. doi:10.1038/s41431-019-0482-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31358954/
6. Birtel, Johannes, Eisenberger, Tobias, Gliem, Martin, Bolz, Hanno J, Charbel Issa, Peter. 2018. Clinical and genetic characteristics of 251 consecutive patients with macular and cone/cone-rod dystrophy. In Scientific reports, 8, 4824. doi:10.1038/s41598-018-22096-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555955/
7. Megarbane, Andre, Bizzari, Sami, Deepthi, Asha, Delague, Valérie, Urtizberea, J Andoni. . A 20-year Clinical and Genetic Neuromuscular Cohort Analysis in Lebanon: An International Effort. In Journal of neuromuscular diseases, 9, 193-210. doi:10.3233/JND-210652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34602496/
8. Tian, Wenwen, Luo, Yongzhou, Tang, Yuhui, Xie, Xiaoming, Wei, Weidong. 2023. Novel Implication of the Basement Membrane for Breast Cancer Outcome and Immune Infiltration. In International journal of biological sciences, 19, 1645-1663. doi:10.7150/ijbs.81939. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37056938/
9. Masood, Motasim, Ding, Qize, Cawte, Adam D, Yagüe, Ernesto, El-Bahrawy, Mona. 2023. Genetic screening for anticancer genes highlights FBLN5 as a synthetic lethal partner of MYC. In Cell communication and signaling : CCS, 21, 295. doi:10.1186/s12964-023-01300-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37864183/
10. Zhang, Rui, Li, Ya, Zhang, Jin. 2023. Molecular mechanisms of pelvic organ prolapse influenced by FBLN5 via FOSL1/miR-222/MEIS1/COL3A1 axis. In Cellular signalling, 114, 111000. doi:10.1016/j.cellsig.2023.111000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38056607/
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