Lingo3-KO 基因敲除小鼠

Lingo3，也称为leucine rich repeat and immunoglobulin-like domain containing nogo receptor 3，是一种在多个生物过程中发挥重要作用的基因。Lingo3编码的蛋白包含12个细胞外亮氨酸富集重复序列、一个免疫球蛋白C2结构域和一个短的细胞内尾。在胚胎发育过程中，Lingo3的表达模式广泛而特异，涉及许多组织。在成人脑中，Lingo3的表达较低，仅Lingo1和Lingo3的表达可检测到。Lingo3的表达在胚胎发育过程中增加，但成人时表达水平降低[3]。

研究表明，Lingo3在多种生物学过程中发挥重要作用。例如，Lingo3在黏膜组织再生中起调节作用，并促进TFF2依赖性结肠炎的恢复。研究发现，Lingo3在人类肠上皮细胞上广泛表达，并在含有肠道干细胞（ISC）的隐窝中稀疏表达。Lingo3的功能缺失研究表明，Lingo3参与恢复正常的肠道结构，以应对DSS诱导的结肠炎，并且Lingo3对于长效TFF2融合蛋白（TFF2-Fc）的治疗作用至关重要，包括细胞增殖和伤口修复所需的多个信号通路。此外，Lingo3-TFF2蛋白-蛋白相互作用相对较弱，Lingo3仅部分负责TFF2诱导的MAPK信号传导，这表明受体复合物中可能存在其他未识别的成分。然而，无论是TFF2还是Lingo3的缺陷都阻止了肠道类器官的发芽/生长，并降低了肠道ISC基因leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5（LGR5）的表达，这表明这些蛋白质在组织再生中具有同源作用，可能通过调节隐窝中的ISCs来实现[2]。

此外，Lingo3的表达与抑郁症相关。研究发现，环境应激源，如童年虐待，已被认为是导致抑郁症发展的因素。越来越多的证据表明，表观遗传变化是应激源与基因组相互作用导致DNA结构、基因表达和行为发生稳定变化的关键机制。在人类研究中，应激相关的表观遗传变化与以下基因的抑郁症相关：NRC31、SLCA4、BDNF、FKBP5、SKA2、OXTR、LINGO3、POU3F1和ITGB1。表观遗传变化在糖皮质激素信号传导（如NR3C1、FKBP5）、色氨酸能信号传导（如SLC6A4）和神经营养因子（如BDNF）基因中最为明显，这些基因可能是未来研究的最有希望的潜在治疗靶点。然而，由于表观遗传修饰方向性的不一致发现，需要继续进行研究。未来的研究还应旨在控制精神药物的使用，因为这些药物在抑郁症患者中广泛使用，并对DNA甲基化有已知的影响[1]。

Lingo3还与多种疾病相关。例如，Lingo3在转移性黑色素瘤中表达上调，与不良预后相关。研究发现，Lingo3在转移性黑色素瘤细胞中表达显著上调，与不良预后有强相关性。Lingo3通过m6A-YTHDF1依赖机制抑制YWHAH表达，激活PI3K/AKT信号通路，促进黑色素瘤细胞活性。此外，Lingo3还可以通过促进PRC2和KDM5B在二价结构域上的结合，影响组蛋白修饰，进而调控二价结构基因的表达[4]。

此外，Lingo3的表达还与COVID-19病史相关。研究发现，与从未感染过COVID-19的人相比，有COVID-19病史的个体中，炎症牙髓组织的基因表达谱存在差异。RNA测序发现，COVID组与对照组相比，有1461个基因的表达存在差异。在这些基因中，311个是蛋白质编码基因，252个（81%）在COVID组中上调，59个（19%）下调。COVID组中上调最明显的基因是HSFX1（4.12倍变化）和LINGO3（2.06倍变化）；显著下调的基因是LYZ（-1.52倍变化）、CCL15和IL8（-1.45倍变化）。COVID组和对照组牙髓组织中基因表达的差异表明，COVID-19可能对炎症牙髓组织中炎症基因表达失调有潜在贡献[6]。

此外，Lingo3的表达还与砷暴露相关。研究发现，慢性砷暴露（As）是一个全球性的公共卫生问题。即使在砷暴露结束后，健康风险仍然存在，这表明表观遗传失调是暴露与健康结果之间的一种机制联系。该研究调查了总尿砷与特定位点DNA甲基化之间的关联，使用Illumina MethylationEPIC芯片对2,325名参与者进行DNA甲基化测量。研究发现，在调整了细胞类型比例、年龄、性别、体重指数、吸烟、教育、估计的肾小球滤过率和研究中心后，20个CpG位点的甲基化与尿砷相关。此外，还在11号染色体上发现了一个DMR（chr11:2,322,050-2,323,247），注释为C11orf2；TSPAN32基因。这是第一个使用Illumina MethylationEPIC芯片和最大的砷暴露表观基因组研究。研究发现，SLC7A11基因中的DMP位于SLC7A11A，该基因参与胱氨酸/谷氨酸转运和谷胱甘肽的生物合成，谷胱甘肽是一种抗氧化剂，可能保护免受砷诱导的氧化应激。此外，还发现其他DMPs位于与肿瘤发展和葡萄糖代谢相关的基因中。进一步的研究是必要的，包括在更多样化的人群中进行研究，以调查砷相关的DNA甲基化特征是否与基因表达相关，或者是否可能作为疾病发展的生物标志物[7]。

Lingo3的表达还与围产期窒息相关。研究发现，围产期窒息与精神疾病的发生风险增加相关。该研究调查了DNA甲基化在血液细胞中的变化与围产期窒息史之间的关联。研究发现，围产期窒息与DNA甲基化在4个对脑发育和功能至关重要的DNA区域的变化相关。这些差异甲基化区域位于参与少突胶质细胞存活和轴突髓鞘化和功能恢复（LINGO3）的基因中；参与脑的组装、成熟和维护（BLCAP；NNAT和NANOS2）和轴突转运过程和神经可塑性（SLC2A14）的基因中。这些发现与围产期窒息的相反表观遗传反应在患者和对照组之间可能有助于精神分裂症和双相障碍的分子机制风险的观点一致[5]。

综上所述，Lingo3是一种重要的基因，参与调控RNA的稳定性和功能，影响基因表达和生物学过程。Lingo3在多种疾病中发挥重要作用，包括抑郁症、转移性黑色素瘤、COVID-19和砷暴露。此外，Lingo3的表达还与围产期窒息相关。Lingo3的研究有助于深入理解RNA表观遗传修饰的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。