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Il22ra2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
interleukin 22 receptor, alpha 2
基因别称
CRF2-10，CRF2-s1，CRF2X，Il-22bp
染色体号
Chr 10 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_178258 | Ensembl: ENSMUST00000036564
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~4
敲除长度
~8.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2665114Mice homozygous for a null mutation display accelerated tumor formation in a colitis associated colon cancer model.
Il22ra2，也称为IL-22BP，是一种编码可溶性IL-22结合蛋白的基因。IL-22BP通过降低IL-22的生物利用度，减弱IL-22信号传导。IL-22BP主要表达于肠上皮细胞和免疫细胞，参与肠道屏障完整性的维持，促进上皮细胞对肠道感染的防御机制，包括产生抗微生物肽。此外，IL-22BP还与多种疾病的发生发展相关，包括结直肠癌、多发性硬化症和肺炎等。
研究表明，阻断Dectin-1信号通路可以抑制结肠直肠癌的发生，通过降低髓源性抑制细胞（MDSCs）中前列腺素E2（PGE2）的产生并上调IL-22BP的表达来实现。在缺乏Dectin-1的小鼠中，MDSCs的比例和PGE2水平降低，而IL-22BP的表达上调。Dectin-1信号通路诱导PGE2合成酶的表达，而PGE2抑制Il22ra2的表达。此外，在结直肠癌患者中，CLEC7A的表达与MDSCs相关，并与死亡率及肿瘤严重程度相关[1]。
多发性硬化症（MS）是一种自身免疫性神经炎症性疾病，与IL-22BP的表达相关。研究发现，Il22ra2基因敲除小鼠表现出较轻的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）病程，这与IL-22BP的缺乏导致IL-22生物利用度增加有关。然而，IL-22在神经炎症中的作用却出乎意料地表现为保护性。这表明Il22ra2在神经炎症中可能发挥重要作用，为神经炎症的治疗提供了新的思路[2]。
肠道微生物群与宿主的免疫系统和肠道健康密切相关。研究表明，Il22ra2基因敲除小鼠对艰难梭菌和鼠柠檬酸杆菌感染具有更好的抵抗力。这种保护作用依赖于感染发生前的IL-22诱导的抗微生物机制，而不是感染过程中的机制。此外，Il22ra2基因敲除小鼠的肠道微生物群组成与野生型小鼠不同，且与肠道短链脂肪酸的产生和饮食纤维含量有关。这表明IL-22BP可能是治疗艰难梭菌和其他肠道病原体感染的潜在靶点[3]。
干扰素-γ受体1（IFN-γR1）是一种重要的免疫受体，参与宿主对细胞内病原体的防御。研究发现，IFN-γR1基因完全缺失的患者表现出严重的免疫缺陷，但IL22RA2的表达水平与正常对照相似。这表明，尽管IFN-γR1基因缺失可能导致严重的免疫缺陷，但IL22RA2的表达可能不受影响[4]。
研究表明，多发性硬化症风险基因IL22RA2与MS风险相关。通过计算机预测、体外报告基因实验和基因分型实验，发现rs17066096和MS风险显著相关，但rs28366与MS风险无关。这表明，rs17066096可能是IL22RA2基因座上的一个致病性变异，而rs28366可能不是MS风险的原因[5]。
研究发现，人类IL22RA2基因共产生三种蛋白质异构体，其中IL-22BPi1、IL-22BPi2和IL-22BPi3。IL-22BPi2和IL-22BPi3具有中和IL-22生物活性的能力，而IL-22BPi1的功能尚不清楚。研究发现，IL-22BPi1在细胞内主要保留在内质网中，并与GRP78和GRP94等内质网伴侣蛋白相互作用。此外，IL-22BPi1可以激活未折叠蛋白反应（UPR），导致GRP78和GRP94等蛋白水平升高。这表明，IL-22BPi1可能在细胞内发挥与IL-22BPi2和IL-22BPi3不同的功能[6]。
肺炎链球菌是社区获得性肺炎的最常见原因，而IL-22有助于控制肺部和肺外组织的肺炎链球菌负担。研究发现，Il22ra2基因敲除小鼠在肺炎链球菌肺炎中表现出更高的IL-22水平和更长的生存时间。转录组测序分析显示，感染Il22ra2基因敲除小鼠的肺部下调了与氧化磷酸化（OXPHOS）相关的基因。OXPHOS的下调对于增加糖酵解至关重要，这是向促炎表型转变的关键步骤。这表明IL-22BP缺乏可以通过下调OXPHOS基因和增加巨噬细胞的糖酵解来增强IL-22信号传导，从而抵抗肺炎链球菌肺炎[7]。
研究发现，IL22RA2信号肽编码变异体rs28385692可以降低IL-22BP异构体1、2和3的分泌水平，并与多发性硬化症（MS）风险相关。该变异体位于IL22RA2基因编码的三个分泌蛋白异构体的信号肽区域。研究发现，rs28385692变异体可以破坏信号肽H区的α螺旋结构，并降低该区域的疏水性，从而影响信号肽的切割位点。此外，该变异体可以降低IL-22BP异构体1、2和3的分泌水平，从而增加MS风险[8]。
HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性乳腺癌亚型，其治疗包括新辅助化疗和HER2抗体。然而，一些患者尽管使用这种治疗策略，仍然会出现治疗抵抗。研究发现，与治疗敏感组相比，治疗抵抗组中与治疗抵抗相关的差异表达基因有94个。生存分析显示，12个基因（ATF6B、DHRS13、DIRAS1、ERAL1、GRIN2B、L1CAM、IRX3、PRTFDC1、PBX2、S100B、SLC9A3R2和TNXB）与无病生存相关，而8个基因（GNG4、IL22RA2、MICA、S100B、SERPINF2、HLA-A、DIRAS1和TNXB）与总生存相关。这表明，IL22RA2基因的表达可能影响HER2阳性乳腺癌患者的治疗反应、总生存和无病生存[9]。
Notch和IL-22信号通路在组织稳态和损伤修复中发挥重要作用。研究发现，Notch和AhR信号通路在肾炎症和纤维化中发挥作用，并具有器官特异性基因表达变化。在急性炎症和再生过程中，IL-22的表达水平有所不同。这表明，针对损伤反应的治疗，如IL-22，需要考虑物种特异性、损伤类型和时间点[10]。
综上所述，Il22ra2基因编码的IL-22BP在肠道屏障完整性、免疫调节和多种疾病的发生发展中发挥重要作用。IL-22BP通过降低IL-22的生物利用度，减弱IL-22信号传导，从而影响肠道屏障完整性和抗感染能力。此外，IL-22BP与多发性硬化症、结直肠癌和肺炎等疾病的发生发展相关，为这些疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。未来研究可以进一步探讨IL-22BP在不同疾病中的具体作用机制，以及IL-22BP作为治疗靶点的潜力。
参考文献：
1. Tang, Ce, Sun, Haiyang, Kadoki, Motohiko, Trombetta, Sergio, Iwakura, Yoichiro. 2023. Blocking Dectin-1 prevents colorectal tumorigenesis by suppressing prostaglandin E2 production in myeloid-derived suppressor cells and enhancing IL-22 binding protein expression. In Nature communications, 14, 1493. doi:10.1038/s41467-023-37229-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36932082/
2. Laaksonen, H, Guerreiro-Cacais, A O, Adzemovic, M Z, Jagodic, M, Olsson, T. 2014. The multiple sclerosis risk gene IL22RA2 contributes to a more severe murine autoimmune neuroinflammation. In Genes and immunity, 15, 457-65. doi:10.1038/gene.2014.36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25008863/
3. Fachi, José L, Di Luccia, Blanda, Gilfillan, Susan, Gordon, Jeffrey I, Colonna, Marco. 2024. Deficiency of IL-22-binding protein enhances the ability of the gut microbiota to protect against enteric pathogens. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2321836121. doi:10.1073/pnas.2321836121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38687788/
4. de Vor, Inge C, van der Meulen, Pomme M, Bekker, Vincent, van de Vosse, Esther, Bredius, Robbert G M. 2016. Deletion of the entire interferon-γ receptor 1 gene causing complete deficiency in three related patients. In Journal of clinical immunology, 36, 195-203. doi:10.1007/s10875-016-0244-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26931784/
5. Lill, Christina M, Schilling, Marcel, Ansaloni, Sara, Zipp, Frauke, Bertram, Lars. 2014. Assessment of microRNA-related SNP effects in the 3' untranslated region of the IL22RA2 risk locus in multiple sclerosis. In Neurogenetics, 15, 129-34. doi:10.1007/s10048-014-0396-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24638856/
6. Gómez-Fernández, Paloma, Urtasun, Andoni, Paton, Adrienne W, Alloza, Iraide, Vandenbroeck, Koen. 2018. Long Interleukin-22 Binding Protein Isoform-1 Is an Intracellular Activator of the Unfolded Protein Response. In Frontiers in immunology, 9, 2934. doi:10.3389/fimmu.2018.02934. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30619294/
7. Trevejo-Nunez, Giraldina, Elsegeiny, Waleed, Aggor, Felix E Y, Kolls, Jay K, Gaffen, Sarah L. 2019. Interleukin-22 (IL-22) Binding Protein Constrains IL-22 Activity, Host Defense, and Oxidative Phosphorylation Genes during Pneumococcal Pneumonia. In Infection and immunity, 87, . doi:10.1128/IAI.00550-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31451621/
8. Gómez-Fernández, Paloma, Lopez de Lapuente Portilla, Aitzkoa, Astobiza, Ianire, Lill, Christina M, Vandenbroeck, Koen. 2020. The Rare IL22RA2 Signal Peptide Coding Variant rs28385692 Decreases Secretion of IL-22BP Isoform-1, -2 and -3 and Is Associated with Risk for Multiple Sclerosis. In Cells, 9, . doi:10.3390/cells9010175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31936765/
9. Barrón-Gallardo, Carlos A, Garcia-Chagollán, Mariel, Morán-Mendoza, Andres J, Aguilar-Lemarroy, Adriana, Jave-Suárez, Luis F. 2022. A gene expression signature in HER2+ breast cancer patients related to neoadjuvant chemotherapy resistance, overall survival, and disease-free survival. In Frontiers in genetics, 13, 991706. doi:10.3389/fgene.2022.991706. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36338974/
10. Weidenbusch, Marc, Rodler, Severin, Song, Shangqing, Lech, Maciej, Anders, Hans-Joachim. 2017. Gene expression profiling of the Notch-AhR-IL22 axis at homeostasis and in response to tissue injury. In Bioscience reports, 37, . doi:10.1042/BSR20170099. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29054964/
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