Slc36a4-KO 基因敲除小鼠

SLC36A4，也称为PAT4，是一种高亲和力、低容量、非质子偶联的氨基酸转运蛋白，属于SLC36家族成员之一。SLC36家族包括四个基因，其中SLC36A1和SLC36A2已被证实编码人质子偶联氨基酸转运蛋白（hPATs）。SLC36A4在Xenopus laevis卵母细胞中表达时，编码一个质膜氨基酸转运蛋白，具有非常高的底物亲和力，对脯氨酸和色氨酸等氨基酸具有高亲和力[2]。SLC36A4在哺乳动物细胞中主要在视网膜色素上皮细胞（RPE）中表达，并且对脯氨酸和色氨酸具有高亲和力[6]。SLC36A4在RPE细胞中的表达对于维持细胞内氨基酸池和调节mTORC1信号通路具有重要作用[1]。

研究发现，SLC36A4在RPE细胞中通过调节氨基酸池和mTORC1信号通路来影响细胞功能。在Cryba1（编码βA3/A1晶体蛋白）敲除小鼠中，PAT4和氨基酸水平在RPE细胞中升高，转录因子EB（TFEB）和E3（TFE3）在细胞质中保留，即使在24小时的禁食后也是如此。因此，协调溶酶体表达和调节（CLEAR）网络中的基因没有被激活，溶酶体功能保持低水平。随着这些小鼠的年龄增长，RPE中RPE65和卵磷脂视黄醇酰基转移酶（LRAT）的表达降低，这两种蛋白对于视觉循环至关重要。一个有缺陷的视觉循环可能会减慢新光感受器外段（POS）的再生。此外，光感受器退化在衰老过程中也变得明显，类似于人类干性AMD疾病。电子显微镜显示Bruch膜的基底层沉积，这是AMD发展的标志。对于干性AMD患者，靶向RPE细胞中的PAT4/V-ATP酶可能是预防或延缓疾病进展的有效方法[1]。

此外，SLC36A4在多种生物过程中发挥重要作用。SLC36A4基因在猪的产仔性状中具有重要作用，与产仔数和产仔活重相关[4]。SLC36A4在血管内皮细胞中表达，并参与对缺氧/再氧化的反应，影响细胞凋亡和相关蛋白的表达[3]。SLC36A4还与自身免疫性疾病PV相关，其自身抗体可能有助于解释疾病严重程度和治疗方案反应的个体差异，并可作为PV患者诊断的新生物标志物[5]。

综上所述，SLC36A4是一种重要的氨基酸转运蛋白，参与调节细胞内氨基酸池和mTORC1信号通路。SLC36A4在多种生物过程中发挥重要作用，包括AMD、猪的产仔性状、血管内皮细胞的缺氧/再氧化反应和自身免疫性疾病PV。SLC36A4的研究有助于深入理解氨基酸转运和信号通路在细胞功能和疾病发生中的作用，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。