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Fgl1-KO 基因敲除小鼠

Fgl1-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Fgl1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-06693

品系全称

C57BL/6JCya-Fgl1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-234199-Fgl1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Fgl1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-06693) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
fibrinogen-like protein 1
基因别称
Mfire1
染色体号
Chr 8 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_145594.2 | Ensembl: ENSMUST00000034003
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~0.2 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:102795Mice homozygous for one null allele exhibit increased body weight, white fat and gluconeogenesis, decreased circulating cholesterol, free fatty acid level and respiratory quotient, hyperglycemia, and impaired glucose tolerance. Mice homozygous for a second null allele display normal appearance with age-related onset of dermatitis.
更多信息
Fgl1，即纤维蛋白原样蛋白1，是一种由肝脏分泌的增殖和代谢相关蛋白。在生理和病理条件下，Fgl1的调控机制复杂，尤其在肿瘤上皮向间质转化、免疫逃逸和免疫检查点阻断耐药性方面发挥重要作用。近年来，Fgl1作为一种新兴的免疫检查点配体，在免疫治疗领域备受关注。

研究表明，Fgl1是淋巴细胞活化基因3（LAG3）的主要免疫抑制配体，独立于主要组织相容性复合体II（MHC-II）。Fgl1抑制抗原特异性T细胞激活，并促进肿瘤免疫逃逸。阻断Fgl1与LAG3的相互作用，可以刺激肿瘤免疫，并对已建立的肿瘤具有治疗作用。Fgl1在人癌细胞中高度表达，癌症患者血浆中Fgl1水平的升高与预后不良和抗PD-1/PD-L1治疗的耐药性相关[1]。

此外，Fgl1与LAG3的相互作用在自身免疫性疾病中也发挥重要作用。例如，系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，LAG3是关键的抑制性受体，其通过与pMHC-II结合有效抑制自身免疫反应。Fgl1作为LAG3的主要免疫抑制配体，与LAG3协同作用，表现出强大的免疫抑制效果。因此，通过靶向LAG3与Fgl1的相互作用，有望为SLE的治疗提供新的策略[2]。

在结构生物学方面，研究发现LAG3的细胞外结构域呈二聚体组装，并通过Ig结构域2介导。LAG3与配体（MHC-II或Fgl1）的结合位点位于LAG3结构域1的“loop 2”区域。Fgl1与LAG3的结合可以诱导LAG3形成高阶寡聚体，从而抑制T细胞活化[3]。

在遗传学方面，研究发现Fgl1基因的变异与脂肪沉积相关。在猪模型中，Fgl1基因的变异与肌肉内脂肪、腰眼面积、背部脂肪厚度、肉质量、肉百分比和腰部脂肪等性状相关。这表明Fgl1在脂肪沉积过程中发挥重要作用[4]。

此外，研究发现LAG3的表达高于程序性死亡蛋白1（PD-1）在多种人类癌症中。通过噬菌体展示生物筛选，成功鉴定了一种特异性阻断LAG3/Fgl1相互作用的肽LFP-6。LFP-6通过抑制Fgl1，恢复T细胞功能，并抑制肿瘤生长。进一步地，通过将LFP-6与PD-1/PD-L1阻断肽OPBP-1(8-12)偶联，设计了一种双特异性肽LFOP，同时靶向PD-1/PD-L1和LAG3/Fgl1，激活T细胞并增强抗肿瘤免疫反应。LFOP与放疗联合使用，可以显著改善肿瘤中的T细胞浸润，并提高全身抗肿瘤免疫反应[5]。

然而，关于LAG3的功能性配体，仍然存在争议。研究发现，LAG3与稳定的pMHC-II结合，而不是Fgl1，可以抑制T细胞功能。LAG3突变体缺乏Fgl1结合能力，但仍具有抑制作用，而缺乏稳定的pMHC-II结合能力的LAG3突变体则失去了抑制作用。在NOD小鼠中，破坏LAG3的稳定pMHC-II结合能力，而不是Fgl1结合能力，可以复制LAG3缺陷引起的糖尿病恶化。此外，在C57BL/6小鼠中，LAG3缺乏稳定的pMHC-II结合能力可以增强抗肿瘤免疫，与LAG3缺陷相似。这些结果表明，稳定的pMHC-II是LAG3在自身免疫和抗肿瘤免疫中的功能性配体[6]。

在临床应用方面，研究发现LAG3表达与PD-1/PD-L1阻断治疗的反应性相关。在高级别尿路上皮癌中，LAG3表达与PD-1/PD-L1阻断治疗的反应性显著相关。在LAG3高表达肿瘤中，Fgl1水平的升高与PD-1/PD-L1阻断治疗的反应性和总生存期显著相关。此外，Fgl1水平的升高与CD4+调节性T细胞基因表达升高和CD8+T细胞耗竭相关。这些结果表明，LAG3和Fgl1的表达是高级别尿路上皮癌中免疫抑制微环境和不良肿瘤学预后的重要预测因素[7]。

综上所述，Fgl1作为一种新兴的免疫检查点配体，在肿瘤免疫逃逸和自身免疫性疾病中发挥重要作用。阻断Fgl1与LAG3的相互作用，可以刺激肿瘤免疫，并对自身免疫性疾病具有治疗潜力。此外，Fgl1基因的变异与脂肪沉积相关，为猪的育种提供了新的遗传标记。然而，关于LAG3的功能性配体，仍然存在争议。未来的研究需要进一步明确Fgl1在免疫治疗中的作用机制，并探索其在临床应用中的潜力。

参考文献：
1. Wang, Jun, Sanmamed, Miguel F, Datar, Ila, Schalper, Kurt, Chen, Lieping. 2018. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. In Cell, 176, 334-347.e12. doi:10.1016/j.cell.2018.11.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30580966/
2. Wang, Bing, Zhang, Biqing, Wu, Min, Xu, Ting. 2024. Unlocking therapeutic potential: Targeting lymphocyte activation Gene-3 (LAG-3) with fibrinogen-like protein 1 (FGL1) in systemic lupus erythematosus. In Journal of translational autoimmunity, 9, 100249. doi:10.1016/j.jtauto.2024.100249. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39228513/
3. Ming, Qianqian, Celias, Daiana P, Wu, Chao, Ruffell, Brian, Luca, Vincent C. 2022. LAG3 ectodomain structure reveals functional interfaces for ligand and antibody recognition. In Nature immunology, 23, 1031-1041. doi:10.1038/s41590-022-01238-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35761082/
4. Piórkowska, Katarzyna, Żukowski, Kacper, Ropka-Molik, Katarzyna, Tyra, Mirosław. 2022. Variations in Fibrinogen-like 1 (FGL1) Gene Locus as a Genetic Marker Related to Fat Deposition Based on Pig Model and Liver RNA-Seq Data. In Genes, 13, . doi:10.3390/genes13081419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36011329/
5. Qian, Yuzhen, Sun, Yixuan, Shi, Peishang, Zhai, Wenjie, Gao, Yanfeng. 2023. Development of LAG-3/FGL1 blocking peptide and combination with radiotherapy for cancer immunotherapy. In Acta pharmaceutica Sinica. B, 14, 1150-1165. doi:10.1016/j.apsb.2023.12.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38486998/
6. Maruhashi, Takumi, Sugiura, Daisuke, Okazaki, Il-Mi, Takemoto, Tatsuya, Okazaki, Taku. 2022. Binding of LAG-3 to stable peptide-MHC class II limits T cell function and suppresses autoimmunity and anti-cancer immunity. In Immunity, 55, 912-924.e8. doi:10.1016/j.immuni.2022.03.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35413245/
7. Yoshida, Takashi, Nakamoto, Takahiro, Atsumi, Naho, Tsuta, Koji, Kinoshita, Hidefumi. 2024. Impact of LAG-3/FGL1 pathway on immune evasive contexture and clinical outcomes in advanced urothelial carcinoma. In Journal for immunotherapy of cancer, 12, . doi:10.1136/jitc-2024-009358. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39043605/

资料下载

S-KO-06693_6J_234199_Fgl1_Exon 3_strategy.pdf
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