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Dkk4-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
dickkopf WNT signaling pathway inhibitor 4
基因别称
Dkk-4
染色体号
Chr 8 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_145592.2 | Ensembl: ENSMUST00000033936
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~1.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2385299Mice homozygous for a conditional ready allele are phenotypically normal.
DKK4（Dickkopf-related protein 4）是Dickkopf家族的成员之一，是一种抑制Wnt/β-catenin信号通路的蛋白。该基因的表达与多种生物学过程有关，包括肿瘤的发生、发展、骨形成、毛发或睑板腺的二次形成，以及精神分裂症。在肿瘤方面，DKK4的表达在不同类型的癌症中表现出不同的调控模式。例如，在肾细胞癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌和上皮卵巢癌中，DKK4的表达上调，而在肝细胞癌中，DKK4的表达下调。
在结直肠癌中，DKK4的表达显著上调，并且与患者的生存时间相关。研究发现，DKK4的表达下调会促进结直肠癌细胞在体内外转移。此外，DKK4通过抑制FZD6和AKT2/s552 β-catenin来抑制Wnt/β-catenin信号传导。研究还发现，DKK4的表达可以被Wnt3a和LiCl诱导。生物信息学分析和荧光素酶报告基因实验确定了结直肠癌细胞中DKK4的转录后调节因子[1]。
在肝母细胞瘤中，LARP1的表达水平显著升高，并且与患者的预后相关。LARP1的敲低抑制了细胞增殖，触发了细胞凋亡，并阻止了肿瘤的生长。相反，LARP1的过表达促进了肝母细胞瘤的进展。研究发现，LARP1的上调随后导致DKK4 mRNA的稳定，并通过竞争性相互作用防止DKK4 mRNA从B细胞易位基因2依赖性去腺苷化和降解，从而促进β-catenin蛋白的表达和核输入[2]。
在结直肠癌中，DKK4的分泌会抑制纤维母细胞中的β-catenin，导致形成应力纤维和肌成纤维细胞，从而限制原发肿瘤的扩张并增强结直肠癌的转移。研究发现，通过化学抑制剂MSAB降低β-catenin活性会促进结直肠癌的转移。这些发现解释了为什么在结直肠癌中需要降低β-catenin活性，并提供了结直肠癌细胞与间质细胞相互作用影响疾病进展的机制[3]。
在牛中，DKK4基因的SNPs与身体测量性状相关。研究发现，在秦川牛中，DKK4基因的SNPs与身体长度、臀高、臀部长度、臀宽、胸围和掌骨宽度显著相关[4]。
在胰腺癌中，DKK4的表达水平升高。研究发现，DKK4过表达的PANC-1细胞系中，大多数差异表达基因上调。基因本体和通路分析表明，DKK4与肿瘤和器官发育以及免疫炎症相关。研究发现，DKK4与MAPK3和VAV3在胰腺导管腺癌组织中共表达。这些结果表明，DKK4可能在胰腺癌的发生和发展中发挥作用[5]。
在人类中，DKK家族包括四个主要的分泌蛋白，DKK-1、DKK-2、DKK-3和DKK-4，以及DKK-3相关蛋白soggy（Sgy-1或DKKL1）。这些糖蛋白在各种生物学过程中发挥重要作用，尤其是在调节Wnt信号通路方面。DKK-3在发育、干细胞分化和组织稳态中具有多方面的作用。DKK-3似乎具有免疫调节功能，并在癌症中具有复杂的作用，具体取决于上下文。DKK-3是一个有希望的诊断和治疗靶点，可以通过表观遗传再激活、基因治疗和DKK-3阻断剂进行调节。然而，需要进一步的研究来优化基于DKK-3的治疗方法[6]。
在结直肠癌中，TFAP2E的基因启动子区发生高甲基化，与TFAP2E的表达下调相关。TFAP2E的高甲基化与结直肠癌患者对化疗的非响应相关。TFAP2E依赖性耐药性通过DKK4介导。因此，对于TFAP2E高甲基化的结直肠癌患者，DKK4可能是克服TFAP2E介导的药物抵抗的一个选择[7]。
在人类胚胎干细胞中，ALKBH5的缺失严重损害了分化型内胚层的分化。研究发现，ALKBH5缺乏导致m6A超甲基化，并使GATA6 mRNA不稳定。此外，GATA6结合到Wnt/β-catenin信号传导中关键调节基因的启动子上，包括DKK1和DKK4，这两个基因在GATA6 mRNA代谢失调时意外地被抑制。DKK1和DKK4在调节Wnt/β-catenin级联反应中表现出多效性，并作为ALKBH5-GATA6调节的潜在下游靶点，保护内胚层形成过程中的内在信号激活。这些研究揭示了ALKBH5在体外人类内胚层形成中的重要作用，通过调节Wnt信号逻辑，揭示了DKK1/4之前未知的m6A功能，从而捕捉到了m6A在早期人类胚胎发生中的更全面的作用[8]。
在卵巢上皮癌中，DKK4的表达上调，并且与晚期FIGO分期和不良的无病生存相关。DKK4的敲低抑制了细胞的侵袭能力，并阻止了肌动蛋白丝的形成。此外，DKK4可以促进c-JUN和JNK的磷酸化。这些结果表明，DKK4可能有助于预测卵巢上皮癌的进展和预后，并且DKK4可以通过JNK的激活促进卵巢上皮癌的侵袭[9]。
综上所述，DKK4是一种重要的Wnt信号通路抑制剂，参与调节多种生物学过程，包括肿瘤的发生、发展、骨形成、毛发或睑板腺的二次形成，以及精神分裂症。DKK4的表达在不同类型的癌症中表现出不同的调控模式，并且与患者的预后相关。DKK4的功能和调控机制在不同类型的癌症中有所不同，需要进一步的研究来阐明其在癌症发生和发展中的作用。
参考文献：
1. Liang, Junrong, Sun, Lina, Li, Yujun, Zhao, Xiaodi, Lu, Yuanyuan. 2022. Wnt signaling modulator DKK4 inhibits colorectal cancer metastasis through an AKT/Wnt/β-catenin negative feedback pathway. In The Journal of biological chemistry, 298, 102545. doi:10.1016/j.jbc.2022.102545. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36181792/
2. Cui, Zhongqi, He, Jiangtu, Zhu, Jiabei, Huang, Nan, Ma, Ji. . O-GlcNAcylated LARP1 positively regulated by circCLNS1A facilitates hepatoblastoma progression through DKK4/β-catenin signalling. In Clinical and translational medicine, 13, e1239. doi:10.1002/ctm2.1239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37070251/
3. Li, Xue, Chen, Yulin, Lu, Ran, Zhou, Zongguang, Mo, Xianming. 2024. Colorectal cancer cells secreting DKK4 transform fibroblasts to promote tumour metastasis. In Oncogene, 43, 1506-1521. doi:10.1038/s41388-024-03008-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38519641/
4. Gao, J B, Li, Y K, Yang, N, Cheng, G, Zan, L S. 2013. Novel SNPs in the exon region of bovine DKK4 gene and their association with body measurement traits in Qinchuan cattle. In Genetics and molecular research : GMR, 12, 6664-72. doi:10.4238/2013.February.28.30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23479175/
5. Ouyang, Yongsheng, Pan, Juncheng, Tai, Qiang, Ju, Jingfang, Wang, Huaizhi. 2016. Transcriptomic changes associated with DKK4 overexpression in pancreatic cancer cells detected by RNA-Seq. In Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine, 37, 10827-38. doi:10.1007/s13277-015-4379-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26880586/
6. Mourtada, Jana, Thibaudeau, Chloé, Wasylyk, Bohdan, Jung, Alain C. 2023. The Multifaceted Role of Human Dickkopf-3 (DKK-3) in Development, Immune Modulation and Cancer. In Cells, 13, . doi:10.3390/cells13010075. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38201279/
7. Ebert, Matthias P A, Tänzer, Marc, Balluff, Benjamin, Ströbel, Philipp, Schmid, Roland M. . TFAP2E-DKK4 and chemoresistance in colorectal cancer. In The New England journal of medicine, 366, 44-53. doi:10.1056/NEJMoa1009473. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22216841/
8. Liang, Zechuan, Huang, Tao, Li, Wei, Kuang, Junqi, Pei, Duanqing. . ALKBH5 governs human endoderm fate by regulating the DKK1/4-mediated Wnt/β-catenin activation. In Nucleic acids research, 52, 10879-10896. doi:10.1093/nar/gkae707. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39166492/
9. Wang, Shizhuo, Wei, Heng, Zhang, Shulan. 2017. Dickkopf-4 is frequently overexpressed in epithelial ovarian carcinoma and promotes tumor invasion. In BMC cancer, 17, 455. doi:10.1186/s12885-017-3407-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28666421/
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