Mosmo-KO 基因敲除小鼠

Mosmo，也称为Modulator of Smoothened，是一种编码膜四跨膜蛋白的基因。它在Hedgehog（Hh）信号通路中发挥重要作用，通过促进Hh信号转导器Smoothened（Smo）的内化和降解来下调Hh信号通路的激活。Mosmo在多种生物学过程中发挥作用，包括胚胎发育、组织形成和疾病发生。

在胚胎发育过程中，Mosmo对Hh信号通路的调节至关重要。研究发现，Mosmo在斑马鱼胚胎的头部间充质和整个腹侧神经管中表达。在细胞水平上，Mosmoa在斑马鱼和鸡胚中的质膜、细胞质囊泡和初级纤毛中定位。通过CRISPR/Cas9介导的斑马鱼中mosmoa和mosmob的失活导致前鼻发育不全和颅面骨骼缺陷，这些缺陷在成年鱼中变得明显。这表明Mosmo在脊椎动物胚胎发育过程中发挥重要作用，可能与人类先天性颅面畸形有关，如16p12.1染色体缺失综合征中的MOSMO位点[2]。

Mosmo的突变和致畸剂相互作用可导致出生缺陷，这些相互作用通过改变靶细胞对Hh配体的敏感性来改变Hh信号强度。研究发现，Mosmo的缺乏导致Smo水平升高和Hh信号增强，进而导致多种出生缺陷。在Mosmo-/-胚胎中，直接抑制Smo的致畸剂可降低出生缺陷的发病率和表达程度。此外，Mosmo-/-胚胎中正常发育的组织对致畸剂具有抵抗力。这表明致畸剂靶蛋白丰度的变化可以通过Hh信号强度的定量变化来改变出生缺陷的结果。因此，小分子药物可以重新校准信号强度，从而挽救结构性的出生缺陷[1]。

Mosmo的突变还与神经发育缺陷有关。研究发现，16p12.1染色体缺失综合征中，Mosmo的缺失会导致颅面发育异常，包括小头畸形、耳和鼻软骨畸形以及面部不对称。为了研究Mosmo在神经发育中的作用，研究人员对16p12.1缺失综合征中受影响的基因进行了研究。他们发现，Mosmo在神经管、咽弓和颅面结构的发育过程中发挥重要作用。Mosmo的缺失会导致颅面和软骨形成、咽弓迁移以及神经嵴细胞（NCC）的谱系和运动受损。这表明Mosmo在脊椎动物颅面模式形成中发挥重要作用，可能有助于解释16p12.1缺失综合征中颅面缺陷的发病机制[3]。

此外，研究发现Mosmo与神经发育缺陷中的“两击”模型有关。该模型假设16p12.1缺失使基因组对疾病敏感，而“第二击”基因的遗传背景调节表型轨迹。通过在果蝇和非洲爪蟾中敲低16p12.1同源基因，并观察“第二击”基因的相互作用，研究发现，16p12.1同源基因的敲低会影响多个表型领域，导致发育延迟、癫痫易感性、大脑形态改变、异常的树突和轴突形态以及细胞增殖缺陷。与16p11.2缺失相比，16p12.1同源基因在果蝇模型或人类大脑特异性相互作用网络中相互作用的可能性较低，这表明与“第二击”基因的相互作用可能对神经发育表型有更大的影响。研究发现，在63%的测试对中，16p12.1同源基因与患者特异性“第二击”基因、神经发育通路基因和转录组靶标的同源基因之间存在遗传相互作用。在11个家族中，患者特异性“第二击”增强了或抑制了16p12.1同源基因的表型效应。这表明16p12.1基因的缺失使基因组对神经发育缺陷敏感，而与“第二击”基因的复杂相互作用决定了最终的表型表现[4]。

综上所述，Mosmo是一种重要的基因，在Hh信号通路中发挥调节作用，影响胚胎发育、组织形成和疾病发生。Mosmo的突变和致畸剂相互作用可导致出生缺陷，而Mosmo的缺失与神经发育缺陷有关。Mosmo的研究有助于深入理解Hh信号通路在胚胎发育和疾病发生中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。