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Ffar3-KO 基因敲除小鼠

Ffar3-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Ffar3-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-06606

品系全称

C57BL/6NCya-Ffar3em1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-233080-Ffar3-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Ffar3-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-06606) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
free fatty acid receptor 3
基因别称
Gm478，Gpr41
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001033316 | Ensembl: ENSMUST00000094583
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.2 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2685324Mice homozygous for a null allele colonized with a model fermentative community are lean and exhibit decreased weight gain, increased intestinal transit rate, and reduced caloric extraction. Mice homozygous for a knock-out allele exhibit a slight increase in serum insulin when fed a high-fat diet.
更多信息

发表文献

Nature Communications
2023-12-13
Maternal antibiotic exposure enhances ILC2 activation in neonates via downregulation of IFN1 signaling
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1
Ffar3，也称为FFAR3，是一种重要的G蛋白偶联受体。它主要在胰腺β细胞中表达，并与短链脂肪酸（SCFAs）结合，从而调节胰岛素的分泌。SCFAs是由肠道微生物群在发酵部分和不可消化性多糖时产生的，它们在维持健康和疾病发展中发挥着重要作用。

研究表明，FFAR3在胰岛素分泌中起着关键作用。在胰腺β细胞中，FFAR3的表达可以抑制葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。RNA测序分析显示，FFAR3的基因敲除会导致多个与胰岛生物学相关的基因表达发生改变。这些结果表明，FFAR3信号通路通过Gαi/o敏感途径介导葡萄糖刺激的胰岛素分泌[1]。

此外，肠道微生物群产生的SCFAs还可以调节免疫细胞的IL-22产生和肠道免疫。SCFAs通过G蛋白受体41（GPR41）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）来促进CD4+ T细胞和ILCs的IL-22产生。SCFAs上调IL-22的产生是通过促进芳烃受体（AhR）和低氧诱导因子1α（HIF1α）的表达来实现的，它们分别由mTOR和Stat3调节。HIF1α直接结合到Il22启动子上，而SCFAs通过组蛋白修饰增加HIF1α与Il22启动子的结合。SCFAs的补充可以增强IL-22的产生，从而保护肠道免受炎症的影响[2]。

SCFAs还可以通过肠道-大脑神经回路促进代谢益处。例如，丙酸和丁酸可以激活肠道糖异生（IGN），从而对体重和葡萄糖控制产生有益的影响。丁酸通过cAMP依赖性机制激活IGN基因表达，而丙酸则通过涉及FFAR3的肠道-大脑神经回路激活IGN基因表达。SCFAs或可溶性纤维诱导的代谢益处在IGN缺陷的小鼠中消失，尽管它们的肠道微生物群组成发生了类似的改变。这表明IGN的调节对于SCFAs和可溶性纤维相关的代谢益处是必要的[3]。

此外，SCFAs还可以通过肠道-肺轴调节肺免疫代谢。肠道微生物群产生的SCFAs可以影响肺生理和损伤反应。SCFAs可以改变LPS暴露的肺泡巨噬细胞（AM）的代谢编程。在体外，AM和肺泡II型（AT2）细胞表达SCFA受体FFAR2和FFAR3以及IL-1β，但具有不同的表达模式和不同的LPS反应。这些结果表明，肠道微生物群和它们产生的SCFAs在建立和调节肺免疫代谢方面发挥着重要作用[4]。

SCFAs还可以减轻慢性心理社会应激引起的肠道-大脑轴改变。慢性心理社会应激会改变肠道微生物群的组成，并导致行为和生理上的缺陷。SCFAs可以减轻应激诱导的厌食症和应激反应增加，以及应激引起的肠道通透性增加。然而，SCFAs补充对慢性应激诱导的体重增加、粪便SCFAs和结肠FFAR2和FFAR3基因表达的影响仍然存在。这些结果表明，SCFAs可以减轻慢性心理社会应激引起的肠道-大脑轴改变[5]。

SCFAs还可以通过影响FFAR3表达神经元中的N型钙通道来调节交感神经传出。FFAR3的激活已被提出可以促进交感神经传出或通过N型钙通道的负耦合来抑制它。然而，在交感神经元中FFAR3表达的不均一性使得野生型小鼠中的单个神经元研究变得非常耗时。研究发现，在FFAR3表达神经元中，FFAR3与N型钙通道的抑制耦合变异度降低了2.5倍，平均ICa2+抑制增加了1.5倍。此外，FFAR3的基因敲除导致完全的失活。这些数据表明，FFAR3主要在具有血管收缩表型的神经元中表达。因此，化学编码神经递质的微调可以产生适当的结果[6]。

最后，SCFAs还可以通过增强肠道屏障完整性和减轻PPARα介导的脂毒性来减轻非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH是一种严重的肝脏疾病，其特征是严重的肝脂肪变性、小叶炎症和气球变性。SCFAs可以增加肠道屏障完整性，并下调促炎介质（TNF-α、IL-6、IL-1β、MCP-1）的水平，同时上调抗炎因子（IL-4、IL-10）的水平。此外，SCFAs还可以激活抑制性脂毒性转录因子PPARα，调节FABP1、APOC2、APOA2和LPL蛋白，促进脂肪酸的分解代谢，并抑制TLR4/MyD88/NFκB通路，从而减轻NASH[7]。

综上所述，FFAR3是一种重要的G蛋白偶联受体，主要在胰腺β细胞中表达，并与SCFAs结合，从而调节胰岛素的分泌。FFAR3在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括胰岛素分泌、肠道免疫、肠道-大脑轴、肠道-肺轴和交感神经传出。FFAR3的研究有助于深入理解SCFAs的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Priyadarshini, Medha, Layden, Brian T. 2015. FFAR3 modulates insulin secretion and global gene expression in mouse islets. In Islets, 7, e1045182. doi:10.1080/19382014.2015.1045182. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26091414/
2. Yang, Wenjing, Yu, Tianming, Huang, Xiangsheng, Liu, Zhanju, Cong, Yingzi. 2020. Intestinal microbiota-derived short-chain fatty acids regulation of immune cell IL-22 production and gut immunity. In Nature communications, 11, 4457. doi:10.1038/s41467-020-18262-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32901017/
3. De Vadder, Filipe, Kovatcheva-Datchary, Petia, Goncalves, Daisy, Bäckhed, Fredrik, Mithieux, Gilles. 2014. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. In Cell, 156, 84-96. doi:10.1016/j.cell.2013.12.016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24412651/
4. Liu, Qing, Tian, Xiaoli, Maruyama, Daisuke, Arjomandi, Mehrdad, Prakash, Arun. 2021. Lung immune tone via gut-lung axis: gut-derived LPS and short-chain fatty acids' immunometabolic regulation of lung IL-1β, FFAR2, and FFAR3 expression. In American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology, 321, L65-L78. doi:10.1152/ajplung.00421.2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33851870/
5. van de Wouw, Marcel, Boehme, Marcus, Lyte, Joshua M, Dinan, Timothy G, Cryan, John F. 2018. Short-chain fatty acids: microbial metabolites that alleviate stress-induced brain-gut axis alterations. In The Journal of physiology, 596, 4923-4944. doi:10.1113/JP276431. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30066368/
6. Colina, Claudia, Puhl, Henry L, Ikeda, Stephen R. 2018. Selective tracking of FFAR3-expressing neurons supports receptor coupling to N-type calcium channels in mouse sympathetic neurons. In Scientific reports, 8, 17379. doi:10.1038/s41598-018-35690-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30478340/
7. Wu, Hao, Lou, Tianyu, Pan, Mingxia, Jia, Zhixin, Xiao, Hongbin. 2024. Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction attenuates nonalcoholic steatohepatitis by enhancing intestinal barrier integrity and ameliorating PPARα mediated lipotoxicity. In Journal of ethnopharmacology, 326, 117841. doi:10.1016/j.jep.2024.117841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38310988/

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