Sesn2-KO 基因敲除小鼠

Sesn2，也称为Sestrin2，是一种进化上保守的sestrin蛋白家族成员，广泛存在于大多数多细胞动物中。Sesn2基因的表达受到多种应激因素的转录激活，包括代谢紊乱、活性氧（ROS）和DNA损伤等。Sesn2通过控制ROS积累、代谢和细胞存活来发挥重要作用。Sesn2最著名的功能是抑制机械性靶标雷帕霉素复合物1激酶（mTORC1），该激酶在支持细胞生长和抑制自噬方面发挥着核心作用。Sesn2通过与GATOR2蛋白复合物相互作用来抑制mTORC1活性，从而防止GATOR2对GATOR1蛋白复合物的抑制效应。GATOR1刺激RagA/B小GTP酶的GTP酶活性，这是RagA/B:RagC/D复合物的成分，防止mTORC1转移到溶酶体并由小GTP酶Rheb激活。尽管Sesn2在mTORC1抑制中的作用已经确立，但其他Sesn2活性尚未得到充分表征。最近的研究表明，Sesn2可能通过mTORC1非依赖性机制控制线粒体功能和细胞死亡，这些活性可能是由Sesn2对线粒体的直接作用所解释的[1]。此外，Sesn2在胶质瘤组织中的表达明显高于正常组织，并且表达水平较高的患者总体生存率显著降低。单变量Cox回归分析结果表明，Sesn2可能是胶质瘤不良预后的不利因素。列线图和ROC曲线分析也证实了这些发现。此外，根据基因功能分析，Sesn2可能参与免疫反应和肿瘤微环境（TME）。基于HPA数据库的结果，Sesn2定位于细胞质中，并在胶质瘤中表现出高表达[2]。此外，铁死亡相关基因在阿尔茨海默病（AD）的海马体中得到了鉴定，其中包括Sesn2。这些基因可能作为AD的潜在诊断生物标志物，并提供铁死亡在AD中发挥重要作用的额外证据[3]。此外，线粒体功能障碍通过活化转录因子4（ATF4）诱导Sesn2基因的表达，ATF4是整合应激反应（ISR）的关键转录因子。这种上调的Sesn2通过减弱生物合成过程，在暂时性线粒体能量供应损失期间帮助细胞更好地适应和生存，从而提供稳态反馈[4]。在毛细胞死亡中，Sesn2基因的敲除增加了对庆大霉素诱导的损伤的易感性，并通过调节AMPK/mTOR信号通路来保护毛细胞[5]。此外，E3泛素连接酶RNF167和脱泛素化酶STAMBPL1共同调控Sestrin2的泛素化水平，从而影响mTOR信号通路和癌症进展[6]。在肝脏疾病中，Sesn2的表达异常，并与疾病进展相关。Sesn2通过调节糖脂代谢、自噬、氧化损伤和内质网应激来推迟非酒精性脂肪肝（NAFLD）的疾病进展。在肝纤维化过程中，Sesn2抑制HSCs的活化和肝内炎症，阻止纤维生成的发生和进展。然而，Sesn2在肝细胞癌（HCC）中的作用是矛盾的，因为它具有促进自噬和抗凋亡的双重效应[7]。此外，Sesn2的敲低通过增强糖酵解来加剧脑缺血再灌注损伤，这是通过mTOR/HIF-1α信号通路实现的[8]。综上所述，Sesn2是一种多功能蛋白，在多种生物学过程中发挥着重要作用。它在细胞应激反应、代谢调控、细胞死亡和疾病发生中发挥着关键作用。对Sesn2的研究有助于深入理解其在维持细胞稳态和疾病发生中的作用，并为开发新的治疗策略提供基础。