Otud7b-KO 基因敲除小鼠

OTUD7B，即卵巢肿瘤蛋白超家族成员7B，是一种重要的去泛素化酶，属于A20亚组。去泛素化酶负责去除蛋白质上的泛素链，这一过程在调控蛋白质稳定性和功能方面发挥着关键作用。OTUD7B在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括细胞增殖、分化、凋亡、免疫反应和肿瘤发生等。

OTUD7B在免疫反应中发挥重要作用。研究表明，OTUD7B通过去泛素化IRF3，促进其降解，从而抑制抗病毒免疫反应。病毒感染会升高OTUD7B的表达，形成一个负反馈环路，通过促进IRF3降解来平衡I型干扰素（IFN）信号[1]。此外，OTUD7B还可以去泛素化LSD1，从而动态控制LSD1的结合伴侣特异性和细胞稳态。OTUD7B的缺乏会导致LSD1的K63-连接多泛素化增加，破坏LSD1/CoREST复合物形成，并使LSD1易受p62介导的蛋白水解。因此，OTUD7B的缺乏会损害基因组范围的LSD1占有率，并增强H3K4/H3K9的甲基化，从而深刻影响全局基因表达并抑制乳腺癌转移[2]。OTUD7B还可以与LEF1相互作用，激活Wnt信号通路。OTUD7B和LEF1通过UBA和HMG结构域分别相互作用。此外，OTUD7B促进LEF1的核定位，导致LEF1在核内与β-catenin的相互作用增加，而不明显影响LEF1的泛素化。OTUD7B过表达导致75%的Wnt靶基因上调，与对照相比[3]。OTUD7B还可以抑制Smac模拟物诱导的肺癌细胞侵袭和迁移，通过去泛素化TRAF3。Smac模拟物是一类可以诱导细胞凋亡的药物，通过拮抗IAP家族成员在癌症治疗中的作用。然而，最近的研究表明，Smac模拟物可以通过激活NF-κB通路来触发癌细胞侵袭和迁移。OTUD7B增加TRAF3并减少NIK，从而抑制非经典NF-κB通路，并抑制LCL161诱导的细胞侵袭和迁移[4]。OTUD7B还可以稳定雌激素受体α（ERα），促进乳腺癌细胞增殖。OTUD7B表达与ERα在乳腺癌中的表达呈正相关，并与不良预后相关。OTUD7B可以与ERα相互作用，去泛素化并稳定ERα，从而促进ERα阳性乳腺癌细胞增殖和迁移[5]。OTUD7B是p53的一种新的去泛素化酶靶标。OTUD7B与p53结合，去除p53上的赖氨酸连接多泛素链，从而稳定p53，抑制其蛋白酶体降解。OTUD7B过表达抑制HCC细胞生长，而OTUD7B敲低促进肿瘤生长[6]。OTUD7B还可以去泛素化和稳定YAP1，上调NUAK2表达，从而加速胃癌进程。OTUD7B过表达促进胃癌细胞增殖和转移，而OTUD7B敲低表现出相反的生物学效应。OTUD7B增强YAP1的激活，通过去泛素化和稳定来上调NUAK2表达[7]。OTUD7B通过抑制K48连接的泛素化和降解来抑制β-catenin，从而抑制NAFLD的肝损伤。OTUD7B过表达抑制肝脂质沉积，可能通过抑制与脂肪生成和β-氧化相关的基因。OTUD7B过表达降低肝脏炎症因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）含量。OTUD7B过表达通过抑制β-catenin降解来激活β-catenin信号[8]。OTUD7B在胃癌中高表达，与晚期肿瘤TNM分期、较高组织学分级和淋巴/静脉侵袭的存在呈正相关。这些相关性表明，在GC患者中，OTUD7B水平升高与较差的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）相关。OTUD7B的基因敲除显着降低了GC细胞的迁移和侵袭，而OTUD7B的过表达导致了细胞迁移和侵袭的增强。OTUD7B可能通过WNT信号通路促进GC转移，特别是通过靶向β-catenin[9]。OTUD7B在乳腺癌组织中高表达，其高表达与患者更好的生存相关。进一步机制研究表明，OTUD7B与RASGRF1和PLCE1相关，并破坏RAS信号通路。OTUD7B敲低导致RASGRF1蛋白水平降低，抑制乳腺癌细胞的生长和侵袭[10]。

综上所述，OTUD7B是一种重要的去泛素化酶，在多种生物学过程中发挥着重要作用。OTUD7B在免疫反应、肿瘤发生、细胞增殖和凋亡等方面发挥着重要作用。OTUD7B的研究有助于深入理解去泛素化酶的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。