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Bahd1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
bromo adjacent homology domain containing 1
基因别称
Gm117，mKIAA0945
染色体号
Chr 2 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001045523 | Ensembl: ENSMUST00000036578
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~7
敲除长度
~6.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2139371Mice homozygous for a knock-out allele exhibit decreased susceptibility to bacterial infection.
BAHD1，全称为Bromo Adjacent Homology domain-containing protein 1，是一种在哺乳动物中发现的核蛋白，它通过促进异染色质形成来抑制基因表达。BAHD1蛋白包含一个BAH结构域，该结构域能够识别组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）修饰，这是异染色质形成和基因沉默的关键标记。BAHD1通过与其相互作用，招募其他异染色质相关蛋白，如组蛋白脱乙酰酶（HDACs）和异染色质蛋白1（HP1），从而促进异染色质的形成和基因沉默。
研究表明，BAHD1在哺乳动物细胞中与H3K27me3结合，是BAHD1靶向染色质和最优化H3K27me3标记基因的抑制所必需的。通过点突变破坏BAHD1中的BAH结构域与H3K27me3的直接相互作用，会导致染色质重塑，特别是增加其Polycomb基因靶点处的组蛋白乙酰化[1]。BAHD1在维持细胞分化、发育和基因组稳定性方面发挥着重要作用。小鼠中BAHD1BAH结构域中H3K27me3相互作用缺陷突变会导致明显的胚胎致死性，这表明这一途径对于正常发育是必需的[1]。
FBXO11是一种E3泛素连接酶，它通过靶向BAHD1进行泛素化降解，从而解除PRC2介导的转录抑制，促进红系成熟[2]。在缺乏FBXO11的红系前体细胞中，BAHD1的结合导致成熟相关基因的表达降低，这些基因的启动子处存在双价组蛋白标记。FBXO11缺乏导致BAHD1与PRC2的物理相互作用，而BAHD1或PRC2的耗竭均能恢复FBXO11缺陷的红系基因表达[2]。这表明BAHD1是PRC2介导的转录抑制的新型效应分子，并且FBXO11通过消除PRC2在多个发育相关双价基因上的抑制来促进红系成熟[2]。
人类BAHD1促进异染色质形成，它通过电子和免疫荧光显微镜研究显示，BAHD1过表达导致HP1定位到特定的核位点，并促进形成大的异染色质域，这些域缺乏乙酰化组蛋白H4，并且富含H3K27me3。此外，BAHD1与异染色质的失活X染色体（Xi）共定位。BAHD1的BAH结构域对其与H3K27me3的共定位是必需的，但对与Xi染色体的共定位不是必需的[3]。BAHD1通过招募一组蛋白质到特定启动子，协调异染色质组装，从而作为一个沉默因子发挥作用[3]。
在男性小鼠中，BAHD1杂合子不足会导致焦虑样表型。虽然BAHD1基因敲除小鼠的大脑解剖学没有可检测到的缺陷，但RNA测序分析显示，与BAHD1+/+小鼠相比，BAHD1-/-小鼠的大脑中有约2500个基因的表达失调。这些基因主要涉及神经系统发育和功能、行为、代谢和免疫[4]。BAHD1的表达仅限于大脑的几个区域和细胞亚型，特别是在海马体形成、同侧皮层和嗅觉区域。BAHD1+/-小鼠表现出焦虑样行为和惊吓反应的前脉冲抑制（PPI）降低[4]。这些结果表明BAHD1在大脑中部分细胞中的染色质依赖性基因调控中发挥作用，并支持最近的研究，表明BAHD1基因的遗传改变与人类患者的神经精神疾病相关[4]。
BAHD1的缺失会导致小鼠的胆固醇水平降低、血糖降低和体重减少。它还会导致胎盘生长受限，胎盘中滋养层糖原细胞减少，胎儿体重减少和新生死亡率高。BAHD1水平的变化会改变类固醇/脂质代谢基因的表达。BAHD1相关的多蛋白复合物生化分析确定了MIER蛋白作为BAHD1的新伴侣，并表明BAHD1-MIER相互作用形成了一个组蛋白脱乙酰酶和甲基转移酶、染色质读取器和转录因子的中心[5]。此外，BAHD1和MIER1/3抑制类固醇激素受体基因ESR1和PGR的表达，这些基因在胎盘发育和能量代谢中发挥着重要作用[5]。
BAHD1的表达与乳腺癌患者的淋巴结转移和预后相关。体外研究表明，BAHD1对乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力有显著影响。此外，下调BAHD1导致细胞周期在G1期停滞。BAHD1沉默后，CCND1、CDK1和YWHAZ的mRNA水平下降[6]。这些发现表明BAHD1的表达在乳腺癌进展中至关重要，这可能为乳腺癌的预防和淋巴结转移的控制提供新的治疗和诊断线索[6]。
溃疡性结肠炎（UC）是一种常见的炎症性肠病，导致肠道炎症和组织损伤。研究表明，BAHD1是UC中下调最多的基因之一。进一步的研究表明，BAHD1可能通过TNF信号通路在体外调节炎症[7]。这表明BAHD1可能在调节UC中的细胞炎症反应中发挥着重要作用[7]。
LntA是一种由单核细胞增生李斯特菌产生的毒力因子，它通过抑制BAHD1，一个参与基因沉默的核蛋白，来刺激干扰素反应。LntA通过与BAHD1的直接相互作用来抑制BAHD1的活性。LntA与BAHD1的相互作用是通过一个表面正电荷区域与BAHD1的一个中央脯氨酸丰富区域进行的[8]。LntA中双赖氨酸基序的突变导致LntA不能募集到BAHD1相关的核焦点，并损害LntA介导的感染后干扰素反应[8]。
BAHD1的过表达在HEK293细胞中重新塑造了DNA甲基化组。BAHD1水平的增加导致常染色体上的从头DNA甲基化和X染色体上的显著低甲基化。这些结果表明BAHD1介导的异染色质形成与DNA甲基化相关，并可能在基因组的空间结构中发挥作用[9]。
综上所述，BAHD1是一种重要的异染色质化因子，它通过识别H3K27me3修饰来促进异染色质形成和基因沉默。BAHD1在维持细胞分化、发育和基因组稳定性方面发挥着重要作用，并且与多种疾病的发生和发展相关，包括神经系统疾病、癌症和炎症性疾病。BAHD1的研究有助于深入理解异染色质形成和基因沉默的分子机制，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Fan, Huitao, Guo, Yiran, Tsai, Yi-Hsuan, Cai, Ling, Wang, Gang Greg. . A conserved BAH module within mammalian BAHD1 connects H3K27me3 to Polycomb gene silencing. In Nucleic acids research, 49, 4441-4455. doi:10.1093/nar/gkab210. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33823544/
2. Xu, Peng, Scott, Daniel C, Xu, Beisi, Schulman, Brenda A, Weiss, Mitchell J. . FBXO11-mediated proteolysis of BAHD1 relieves PRC2-dependent transcriptional repression in erythropoiesis. In Blood, 137, 155-167. doi:10.1182/blood.2020007809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33156908/
3. Bierne, Hélène, Tham, To Nam, Batsche, Eric, Feunteun, Jean, Cossart, Pascale. 2009. Human BAHD1 promotes heterochromatic gene silencing. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106, 13826-31. doi:10.1073/pnas.0901259106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19666599/
4. Pourpre, Renaud, Naudon, Laurent, Meziane, Hamid, Herault, Yann, Bierne, Hélène. 2020. BAHD1 haploinsufficiency results in anxiety-like phenotypes in male mice. In PloS one, 15, e0232789. doi:10.1371/journal.pone.0232789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32407325/
5. Lakisic, Goran, Lebreton, Alice, Pourpre, Renaud, Cossart, Pascale, Bierne, Hélène. 2016. Role of the BAHD1 Chromatin-Repressive Complex in Placental Development and Regulation of Steroid Metabolism. In PLoS genetics, 12, e1005898. doi:10.1371/journal.pgen.1005898. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26938916/
6. Yang, Ze-Yu, Yin, Su-Peng, Ren, Qingnan, Zhang, Fan, Chen, Hongdan. 2022. BAHD1 serves as a critical regulator of breast cancer cell proliferation and invasion. In Breast cancer (Tokyo, Japan), 29, 516-530. doi:10.1007/s12282-022-01333-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35048286/
7. Zhu, Huatuo, Wan, Xingyong, Li, Jing, Yu, Chaohui, Xu, Guoqiang. 2015. Computational Prediction and Validation of BAHD1 as a Novel Molecule for Ulcerative Colitis. In Scientific reports, 5, 12227. doi:10.1038/srep12227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183847/
8. Lebreton, Alice, Job, Viviana, Ragon, Marie, Cossart, Pascale, Bierne, Hélène. 2014. Structural basis for the inhibition of the chromatin repressor BAHD1 by the bacterial nucleomodulin LntA. In mBio, 5, e00775-13. doi:10.1128/mBio.00775-13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24449750/
9. Libertini, Emanuele, Lebreton, Alice, Lakisic, Goran, Cossart, Pascale, Bierne, Hélène. 2015. Overexpression of the Heterochromatinization Factor BAHD1 in HEK293 Cells Differentially Reshapes the DNA Methylome on Autosomes and X Chromosome. In Frontiers in genetics, 6, 339. doi:10.3389/fgene.2015.00339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26648976/
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