Tnks1bp1-KO 基因敲除小鼠

TNKS1BP1，也称为tankyrasel结合蛋白1，是一种多功能的蛋白质，属于PARP（poly(ADP-ribose) polymerase）超家族。它最初被描述为tankyrasel的相互作用蛋白，tankyrasel是一种参与端粒延长和Wnt/β-catenin信号通路的PARP。TNKS1BP1与多种蛋白质相互作用，并在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞骨架重组、DNA损伤反应、肿瘤发生和发展以及免疫调节。

在细胞骨架重组方面，TNKS1BP1与肌动蛋白细丝共定位，并负调控细胞侵袭。TNKS1BP1耗竭的细胞中，肌动蛋白细丝动力学、焦点黏附和伪足摆动增加，ROCK/LIMK/cofilin通路被激活。TNKS1BP1与肌动蛋白帽蛋白CapZA2结合，TNKS1BP1耗竭导致CapZA2从细胞骨架解离，导致cofilin磷酸化和细胞侵袭增强。Tankyrase过表达以PARP活性依赖的方式增加cofilin磷酸化，使CapZA2从细胞骨架解离，并增强细胞侵袭[2]。

在DNA损伤反应方面，TNKS1BP1在DNA双链断裂的同源重组途径中发挥重要作用。TNKS1BP1在人肺腺癌组织中过表达，与肺腺癌患者的不良总生存期相关。TNKS1BP1的失调影响A549细胞对顺铂、博来霉素和电离辐射等多种DNA损伤剂的敏感性。过表达TNKS1BP1增加了S期细胞的积累，伴随着M期细胞的减少。更重要的是，研究发现TNKS1BP1通过抑制RAD51焦点形成来调节基因组稳定性，从而影响DNA双链断裂的同源重组途径[4]。

在肿瘤发生和发展方面，TNKS1BP1在多种癌症中发挥重要作用。TNKS1BP1与TRIM21相互作用，介导CNOT4的泛素化，从而促进肝细胞癌的进展和免疫逃逸。TNKS1BP1上调抑制了自噬，并诱导了脂质积累，这是通过抑制HCC中CNOT4降解后的JAK2/STAT3通路实现的。重要的是，敲低TNKS1BP1与抗PD-L1治疗协同作用，通过JAK2/STAT3通路上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，并通过增加肿瘤浸润淋巴细胞的浸润以及增强细胞毒性T淋巴细胞的效应来重塑肿瘤微环境[1]。此外，TNKS1BP1的过表达与食管鳞状细胞癌患者的预后不良相关。TNKS1BP1沉默降低了食管鳞状细胞癌细胞的增殖和侵袭，降低了体内肿瘤发生和转移。RNA-seq和IP-MS分析表明，TNKS1BP1可以通过与β-catenin相互作用来影响β-catenin信号通路。此外，TNKS1BP1阻止β-catenin被GSK3β磷酸化，并招募四个半LIM-only蛋白2（FHL2），从而促进β-catenin核易位，导致食管鳞状细胞癌细胞中下游靶基因的转录激活[5]。

在免疫调节方面，TNKS1BP1的罕见蛋白编码变异与自杀死亡的风险增加相关。在自杀死亡生物库中，发现了与自杀死亡显著相关的五种新的、高影响的罕见SNPs，包括TNKS1BP1。这些发现表明，罕见变异在自杀风险中起着重要作用，并暗示了针对复制的基因和基因通路[3]。

综上所述，TNKS1BP1是一种多功能的蛋白质，参与多种生物学过程，包括细胞骨架重组、DNA损伤反应、肿瘤发生和发展以及免疫调节。TNKS1BP1在多种癌症中过表达，并与不良预后相关。TNKS1BP1的失调影响DNA损伤修复和基因组稳定性，从而影响癌症患者的化疗和放疗效果。此外，TNKS1BP1的罕见变异与自杀死亡的风险增加相关。因此，TNKS1BP1可能是一个有前景的治疗靶点，有助于开发新的诊断和治疗方法，以改善癌症和自杀患者的预后。