Pkp4-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Pkp4-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-06152

品系全称

C57BL/6JCya-Pkp4em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-227937-Pkp4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Pkp4-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-06152) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
plakophilin 4
基因别称
5031422I09Rik,9430019K17Rik,Armrp,p0071
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_026361.2 | Ensembl: ENSMUST00000102754
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5~9
敲除长度
~6848 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:109281An uncharacterized gene trap insertion does not result in an obvious phenotype during the observation period early in life, although abnormalities may still develop at older age.
Pkp4,也称为Plakophilin 4,是一种细胞特异性黏着连接蛋白,主要在表皮增殖细胞中表达。Pkp4在细胞黏附、细胞增殖和细胞分化中发挥着重要的作用。Pkp4通过与多种信号通路相互作用,包括Hippo信号通路,来调节细胞的功能和生物学过程。此外,Pkp4的基因突变与多种疾病的发生和发展有关,包括心律失常性右室心肌病/发育不良(ARVC/D)和Birt-Hogg-Dube综合征(BHD)。

在Hippo信号通路中,YAP/TAZ是重要的下游靶标,其活性受黏着连接的调控。Pkp4通过与YAP/TAZ相互作用,促进YAP/TAZ的核定位和目标基因的表达。Pkp4的耗竭会导致YAP/TAZ的活性增加,进而影响细胞的增殖和分化。此外,Pkp4还可以与LATS相互作用,将YAP/TAZ募集到细胞连接处,从而抑制YAP/TAZ的转录活性。YAP的耗竭会降低Pkp4的水平,并影响角化细胞的黏附,表明存在一个反馈机制,通过平衡YAP的功能来控制黏附、增殖和分化[1]。

ARVC/D是一种遗传性心肌病,其特征是右心室的纤维脂肪替代和室性心律失常。主要的疾病相关基因编码心脏桥粒成分,但只涉及约50%的患者。为了确定缺失的遗传决定因素,研究者们采用候选基因方法,重点关注PKP2基因的3'-非翻译区(UTR)和其他与桥粒结构和功能相关的基因。在64名没有发现任何已知桥粒基因突变(PKP2、DSG2、DSP、DSC2和JUP)的ARVC/D患者中,发现了一个罕见的杂合错义突变,即PKP4基因中的c.1811A>G(p.Asp604Gly),提示PKP4突变可能与ARVC/D的发生有关[2]。

BHD是一种常染色体显性遗传病,由17p染色体上的FLCN基因的失活突变引起,与肺囊肿疾病相关。FLCN蛋白通过与FNIP1/2的相互作用参与mTOR和AMPK信号通路,并通过与PKP4的物理相互作用参与细胞-细胞黏附。FLCN缺陷会导致细胞-细胞黏附缺陷,从而引发肺囊肿的形成。研究表明,FLCN缺陷会导致肺泡扩张,并增加肺泡空间的物理拉伸和应力,从而促进肺囊肿的形成[4]。

此外,Pkp4还与钾离子通道Kir2.1相互作用,调节心脏细胞的静息膜电位和动作电位持续时间。Kir2.1的突变会导致遗传性心脏疾病,如Andersen-Tawil综合征(ATS1)。研究通过生物素化邻近标记技术(BioID)构建了Kir2.1的相互作用组,发现Pkp4是Kir2.1的重要调节因子,能够调节Kir2.1控制的内向整流钾电流[3]。

Pkp4还与细胞凋亡、血管生成和神经系统疾病相关。研究显示,Pkp4是miR-192的靶基因,miR-192通过VEGFR2/Akt通路促进pri-miR-192的剪接,进而上调miR-192的表达,并下调Pkp4的表达,从而促进血管生成[5]。此外,Pkp4在脑皮层神经元和胶质细胞基因表达中发挥重要作用。在给予trans-resveratrol的小鼠中,Pkp4的表达上调,并导致与突触囊泡运输和神经递质释放相关的基因下调,如dynamin1和Vamp2[6]。

综上所述,Pkp4是一种重要的细胞黏附蛋白,参与调控细胞增殖、分化和信号通路。Pkp4的基因突变与多种疾病的发生和发展有关,包括ARVC/D、BHD和ATS1。此外,Pkp4还与细胞凋亡、血管生成和神经系统疾病相关。Pkp4的研究有助于深入理解细胞黏附和信号通路的调控机制,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Müller, Lisa, Gutschner, Tony, Hatzfeld, Mechthild. 2024. A feedback loop between plakophilin 4 and YAP signaling regulates keratinocyte differentiation. In iScience, 27, 110762. doi:10.1016/j.isci.2024.110762. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39286493/
2. Gandjbakhch, Estelle, Vite, Alexia, Gary, Françoise, Charron, Philippe, Villard, Eric. 2013. Screening of genes encoding junctional candidates in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. In Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology, 15, 1522-5. doi:10.1093/europace/eut224. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23858024/
3. Park, Sung-Soo, Ponce-Balbuena, Daniela, Kuick, Rork, Jalife, José, Rual, Jean-François. 2020. Kir2.1 Interactome Mapping Uncovers PKP4 as a Modulator of the Kir2.1-Regulated Inward Rectifier Potassium Currents. In Molecular & cellular proteomics : MCP, 19, 1436-1449. doi:10.1074/mcp.RA120.002071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32541000/
4. Kennedy, John C, Khabibullin, Damir, Henske, Elizabeth P. 2016. Mechanisms of pulmonary cyst pathogenesis in Birt-Hogg-Dube syndrome: The stretch hypothesis. In Seminars in cell & developmental biology, 52, 47-52. doi:10.1016/j.semcdb.2016.02.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26877139/
5. Zhou, Yu, Li, Xing-Hui, Xue, Wen-Long, Wang, Ming-Jie, Zhu, Yi-Chun. . YB-1 Recruits Drosha to Promote Splicing of pri-miR-192 to Mediate the Proangiogenic Effects of H2S. In Antioxidants & redox signaling, 36, 760-783. doi:10.1089/ars.2021.0105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35044231/
6. Navarro, Gemma, Martínez-Pinilla, Eva, Sánchez-Melgar, Alejandro, Ciudad, Carlos, Franco, Rafael. 2017. A genomics approach identifies selective effects of trans-resveratrol in cerebral cortex neuron and glia gene expression. In PloS one, 12, e0176067. doi:10.1371/journal.pone.0176067. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28441400/