Kansl3-KO 基因敲除小鼠

KANSL3，也称为KAT8 regulatory complex subunit 3，是一种核心成员的NSL复合体，参与了多个细胞过程，包括组蛋白修饰、有丝分裂和线粒体活动[1]。KANSL3在早期小鼠胚胎发育过程中起着至关重要的作用。KANSL3基因的纯合子敲除胚胎在植入阶段是致命的，不能孵化出透明带[1]。当透明带在体外被移除时，KANSL3基因敲除的胚胎会形成异常的突出，其内细胞团（ICM）形态严重受损[1]。这些结果说明KANSL3在早期小鼠胚胎发育中是不可或缺的，并且存在ICM和滋养层谱系的缺陷[1]。

KANSL3还与儿童高级别胶质瘤的治疗靶点有关。通过CRISPR-Cas9敲除筛选，发现KANSL3是儿童高级别胶质瘤癌症干细胞生长的关键基因之一。敲除这些基因会导致癌症干细胞生长显著减少，并改变干细胞和分化标志物[2]。

KANSL3在有丝分裂中发挥着新的功能。在细胞进入有丝分裂时，KANSL1和KANSL3经历从染色质到有丝分裂纺锤体的明显重新定位。它们通过以RanGTP依赖的方式稳定微管负端，对于纺锤体组装和染色体分离至关重要[3]。

KANSL3在完全分化的细胞中也发挥着重要作用。在肾脏特异性模型中，发现NSL复合体成员KANSL2或KANSL3的删除导致后生细胞死亡，肾脏功能丧失。系统比较两种初级分化细胞类型发现，NSL复合体是两种细胞中内纤毛运输基因的主调节因子。NSL复合体的去除导致纤毛丧失和纤毛成纤维细胞中音猬因子的受损。相比之下，非纤毛足细胞表现出微管动力学的改变和足细胞功能的丧失[4]。

KANSL3还与线粒体转录和呼吸有关。MOF乙酰转移酶和其非特异性致死复合体伙伴的一部分位于线粒体。MOF通过控制有氧呼吸细胞中呼吸基因的表达来调节氧化磷酸化。MOF结合mtDNA，这种结合依赖于KANSL3。线粒体MOF，而不是催化缺陷的突变体，可以挽救由MOF缺失引起的呼吸和mtDNA转录缺陷。Mof条件性敲除对高能量消耗的组织有灾难性的后果，导致小鼠心脏肥厚型心肌病和心脏衰竭；心肌细胞表现出严重的线粒体退化和线粒体营养代谢和氧化磷酸化途径的失调[5]。

KANSL3还与肝纤维化的预防和治疗有关。在病毒性肝纤维化、酒精性肝纤维化和非酒精性肝纤维化中，KANSL3是16个关键节点之一，包括BCL6、CD4、CD24、IL32、CALD1、TRAF3、SOX9、KANSL3、MRGBP、PKD2、PKHD1、SYT1、ANXA4、KCNN2、KCNMA1和CACNA1H。这些分子可以作为肝纤维化诱导的新研究靶点[6]。

KANSL3在果蝇有丝分裂中发挥着重要作用。RNAi介导的NSL复合体亚基耗竭导致染色体分离异常和中心体复制缺陷。耗竭任何这些蛋白质都导致果蝇S2细胞中Cid/CENP-A和动粒成分Ndc80的水平降低。此外，对这四个基因中的任何一个的RNAi都会对中心体复制产生负面影响。RT-qPCR实验和公开数据集的查询表明，许多编码着丝粒/动粒蛋白的基因（如cid、Mis12和Nnf1b）或参与中心体复制的基因（如Sas-6、Sas-4和asl）的转录在Rcd1、Rcd5和MBD-R2 RNAi细胞中显著降低，而在wds RNAi细胞中降低较少。在有丝分裂过程中，Rcd1-GFP和Rcd5-GFP在中心体和末期中体积累，MBD-R2-GFP仅在染色体上富集，而Wds-GFP在中心体、动粒、中体和特定染色体区域积累。这些结果表明，由Rcd1、Rcd5、MBD-R2或Wds耗竭引起的有丝分裂表型主要是由于涉及着丝粒组装和中心体复制的基因转录减少。NSL成分的亚细胞定位差异可能反映了难以在表型水平上检测到的直接有丝分裂功能，因为它们被着丝粒和中心体蛋白的转录依赖性缺陷所掩盖[7]。

综上所述，KANSL3是一种重要的NSL复合体成员，参与了多个细胞过程，包括组蛋白修饰、有丝分裂、线粒体活动和内纤毛运输。KANSL3在早期胚胎发育、癌症治疗、有丝分裂和线粒体功能中发挥着重要作用。此外，KANSL3还与肝纤维化的预防和治疗有关。KANSL3的研究有助于深入理解NSL复合体的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。