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Ppp2r5a-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
protein phosphatase 2, regulatory subunit B', alpha
基因别称
PR61alpha
染色体号
Chr 1 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_144880.4 | Ensembl: ENSMUST00000067976
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~4026 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2388479Mice homozygous for a gene trap allele are hypomorphic, with the severely reduced expression causing development of spontaneous skin lesions combined with hair loss and enlarged liver, spleen and lymph nodes. They are also more susceptible to chemically induced skin tumors.
Ppp2r5a，也称为蛋白磷酸酶2A（PP2A）的调节亚基B56α，是一种重要的细胞信号传导分子。PP2A是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白磷酸酶，参与调控多种细胞过程，包括细胞周期、转录、信号传导和细胞凋亡。Ppp2r5a作为PP2A的调节亚基，对PP2A的活性和底物特异性起着重要作用。Ppp2r5a的突变或表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关，包括癌症、心脏病和代谢性疾病。
在HIV-1病毒感染过程中，病毒蛋白Vif可以招募宿主细胞中的cullin-RING-E3泛素连接酶和CBFβ，降解细胞中的APOBEC3抗病毒蛋白，从而逃避宿主细胞的免疫监视。最近的研究发现，Vif还可以降解细胞中PP2A的调节亚基PPP2R5(A-E)，进而诱导细胞周期停滞。PP2R5蛋白与APOBEC3蛋白在功能和结构上没有明显的相似性，因此Vif如何识别这些不同的蛋白仍然不清楚。有研究表明，Vif可以与PPP2R5A结合，并阻断PPP2R5A的底物结合位点，从而抑制PP2A的磷酸酶活性。此外，Vif还可能通过降解和降解无关的机制来抑制PP2A的活性。这些发现揭示了Vif调节不同底物的关键结构域，为开发针对HIV-1的治疗方法提供了潜在靶点[1]。
另外，研究发现，子叶来源的囊泡中miR-99a-5p的表达可以抑制滋养层细胞的侵袭。子叶细胞与滋养层细胞之间的“对话”在早期胎盘发育中起着重要作用，而CeO2NPs的暴露可以导致子叶化质量下降，进而影响滋养层细胞的侵袭。本研究通过构建小鼠子宫基质细胞诱导的子叶化模型，发现CeO2NPs的暴露可以抑制滋养层细胞的侵袭，并且Ppp2r5a是miR-99a-5p的潜在靶基因。这些结果揭示了CeO2NPs暴露抑制滋养层细胞侵袭的分子机制，为筛选CeO2NPs暴露的潜在治疗靶点提供了实验基础[2]。
此外，研究发现，腹型肥胖与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）的发生密切相关。为了阐明腹型肥胖与MASLD之间的细胞类型水平生物学机制，研究者整合了脂肪组织和肝脏的单核RNA测序和bulk cis-eQTL数据，并与UK Biobank全基因组关联研究（GWAS）数据进行了共定位分析。通过共定位分析，研究者发现了17个共定位的腹型肥胖GWAS变异体，这些变异体调节了17个脂肪细胞类型标记基因。进一步的功能验证实验表明，敲低PPP2R5A和SH3PXD2B基因可以显著降低脂肪细胞的脂质化和改变脂肪细胞的功能。这些发现揭示了腹型肥胖对MASLD的细胞类型水平效应，并将其生物学效应追踪到脂肪生成[3]。
此外，研究发现，miR-218可以促进口腔癌细胞对顺铂的耐药性。miR-218在顺铂耐药的口腔癌细胞中表达上调，而其抑制可以增加细胞对顺铂的敏感性。此外，PPP2R5A被确定为miR-218的直接靶基因。miR-218的过表达可以抑制PPP2R5A的表达，而miR-218的敲低可以增加PPP2R5A的水平。此外，PPP2R5A的过表达可以抑制miR-218介导的Wnt激活和细胞敏感性。这些发现揭示了miR-218与PPP2R5A/Wnt信号通路之间的分子联系，并表明miR-218是口腔癌治疗的潜在靶点[4]。
此外，研究发现，PP2A-B56α的缺失与心脏心律失常的发生率增加相关。PP2A是一种丝氨酸/苏氨酸选择性全酶，通过去磷酸化调节蛋白来控制心脏的Ca2+稳态和收缩性。在基因敲除小鼠模型中，PP2A-B56α基因的缺失导致QT间期延长和室性早搏的发生率增加。此外，PP2A-B56α基因缺失的小鼠表现出更多的自发性心律失常Ca2+瞬变事件。这些发现表明，PP2A-B56α的缺失或减少可能导致触发性心律失常的发生[5]。
此外，研究发现，HIV-1 Vif除了降解APOBEC3蛋白外，还可以通过新的机制诱导细胞周期停滞。HIV-1 Vif通过降解细胞中PP2A的调节亚基PPP2R5(A-E)，进而诱导细胞周期停滞。这些发现揭示了HIV-1 Vif调节细胞周期的机制，并提出了Vif的活性可能超出对宿主细胞周期的干扰[6]。
此外，研究发现，二甲双胍可以诱导HeLa细胞的凋亡。二甲双胍是一种传统的抗糖尿病药物，也具有抗肿瘤作用。研究发现，二甲双胍可以抑制HeLa细胞的增殖并促进细胞凋亡。RNA测序结果表明，二甲双胍处理组与对照组相比，有239个差异表达基因，其中14个基因与细胞凋亡信号通路相关。此外，二甲双胍还影响PPP2R5C、PPP2R5A和RRAGA等基因的表达，这些基因参与PI3K-AKT、mTOR和AMPK信号通路。这些发现揭示了二甲双胍诱导HeLa细胞凋亡的分子机制，并表明PPP2R5A可能参与其中[7]。
此外，研究发现，职业性暴露于电离辐射的辐射工人的淋巴细胞中，有78个基因的表达发生了显著的变化。这些基因涉及多个生物学过程，包括泛素循环、DNA修复、细胞周期调节、增殖和应激反应等。其中，PPP2R5A的表达下调与辐射工人的基因表达变化相关。这些发现表明，PPP2R5A可能参与了辐射诱导的细胞保护和修复过程[8]。
此外，研究发现，SF3B1基因突变可以通过MYC稳定化促进肿瘤的发生。SF3B1基因编码的RNA剪接因子在多种癌症中频繁突变。研究发现，SF3B1突变可以激活MYC基因，并通过降解PPP2R5A mRNA来增加MYC蛋白的稳定性。此外，SF3B1突变还可以促进BCL2的磷酸化，进而抑制细胞凋亡。这些发现揭示了SF3B1突变促进肿瘤发生的机制，并提出了利用FDA批准的药物干预异常剪接的治疗策略[9]。
此外，研究发现，扩张型心肌病（NIDCM）患者的生存时间和室性心律失常的发生与特定的基因表达谱相关。研究者通过比较NIDCM患者与室性心律失常患者的基因表达谱，发现PPP2R5A基因的表达与NIDCM患者的生存时间相关。此外，研究者建立了一个基于两个基因（TOMM22和PPP2R5A）的表达谱模型，可以预测NIDCM患者的生存时间和室性心律失常的发生。这些发现为NIDCM患者个体化治疗提供了新的思路和策略[10]。
综上所述，Ppp2r5a作为一种重要的PP2A调节亚基，在细胞信号传导和细胞过程中发挥着重要作用。Ppp2r5a的突变或表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关，包括癌症、心脏病和代谢性疾病。Ppp2r5a在HIV-1病毒感染、滋养层细胞侵袭、腹型肥胖、顺铂耐药、心脏心律失常、辐射暴露、肿瘤发生和扩张型心肌病等方面发挥着重要作用。对Ppp2r5a的研究有助于深入理解PP2A的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Hu, Yingxia, Delviks-Frankenberry, Krista A, Wu, Chunxiang, Pathak, Vinay K, Xiong, Yong. 2024. Structural insights into PPP2R5A degradation by HIV-1 Vif. In Nature structural & molecular biology, 31, 1492-1501. doi:10.1038/s41594-024-01314-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38789685/
2. Zhong, Hangtian, Geng, Yanqing, Gao, Rufei, Chen, Xuemei, He, Junlin. 2023. Decidual derived exosomal miR-99a-5p targets Ppp2r5a to inhibit trophoblast invasion in response to CeO2NPs exposure. In Particle and fibre toxicology, 20, 14. doi:10.1186/s12989-023-00524-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37081566/
3. Lee, Seung Hyuk T, Garske, Kristina M, Arasu, Uma Thanigai, Kaikkonen, Minna U, Pajukanta, Päivi. 2024. Single nucleus RNA-sequencing integrated into risk variant colocalization discovers 17 cell-type-specific abdominal obesity genes for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. In EBioMedicine, 106, 105232. doi:10.1016/j.ebiom.2024.105232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38991381/
4. Zhuang, Zehang, Hu, Fengchun, Hu, Jing, Liu, Xiqiang, Huang, Hongzhang. 2017. MicroRNA-218 promotes cisplatin resistance in oral cancer via the PPP2R5A/Wnt signaling pathway. In Oncology reports, 38, 2051-2061. doi:10.3892/or.2017.5899. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28849187/
5. Pluteanu, Florentina, Glaser, Dennis, Massing, Fabian, Schulte, Jan S, Kirchhefer, Uwe. 2024. Loss of protein phosphatase 2A regulatory subunit PPP2R5A is associated with increased incidence of stress-induced proarrhythmia. In Frontiers in cardiovascular medicine, 11, 1419597. doi:10.3389/fcvm.2024.1419597. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38863902/
6. Salamango, Daniel J, Harris, Reuben S. 2021. Demystifying Cell Cycle Arrest by HIV-1 Vif. In Trends in microbiology, 29, 381-384. doi:10.1016/j.tim.2021.01.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33478820/
7. Chu, Zhaoli, Tan, Yao, Xu, Chenxing, Zhangsun, Dongting, Zhu, Xiaopeng. 2023. Potential Mechanisms of Metformin-Induced Apoptosis in HeLa Cells. In Biomolecules, 13, . doi:10.3390/biom13060950. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37371530/
8. Fachin, Ana Lucia, Mello, Stephano Spano, Sandrin-Garcia, Paula, Passos, Geraldo Aleixo da Silva, Sakamoto-Hojo, Elza Tiemi. . Gene expression profiles in radiation workers occupationally exposed to ionizing radiation. In Journal of radiation research, 50, 61-71. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19218781/
9. Liu, Zhaoqi, Yoshimi, Akihide, Wang, Jiguang, Abdel-Wahab, Omar, Rabadan, Raul. 2020. Mutations in the RNA Splicing Factor SF3B1 Promote Tumorigenesis through MYC Stabilization. In Cancer discovery, 10, 806-821. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-1330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32188705/
10. Ge, Chenliang, He, Yan. 2020. A Novel Gene Signature to Predict Survival Time and Incident Ventricular Arrhythmias in Patients with Dilated Cardiomyopathy. In Disease markers, 2020, 8847635. doi:10.1155/2020/8847635. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33014188/
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