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Mapk4-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
mitogen-activated protein kinase 4
基因别称
A330097D03Rik，Erk3，Prkm4，p63Mapk
染色体号
Chr 18 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_172632 | Ensembl: ENSMUST00000091851
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~5
敲除长度
~4.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2444559Mice homozygous for a knock-out allele are viabel and fertile.
MAPK4，也称为细胞外信号调节激酶4，是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族。MAPK信号通路在细胞增殖、分化、凋亡、代谢活动、免疫功能和应激反应等细胞过程中起着关键作用。MAPK4在这些过程中通过影响AKT/mTOR和/或PDK1信号通路来调控细胞增殖、迁移和凋亡，从而促进肿瘤细胞生长。MAPK4的表达与多种癌症的疗效相关，如PI3K和PARP1抑制剂等。MAPK4在肿瘤微环境中的作用越来越受到重视，其在调节免疫反应和炎症相关疾病方面发挥着重要作用。
MAPK4在多种癌症中表达上调，包括前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、甲状腺癌和胶质瘤等。研究发现，MAPK4的表达与癌症患者的生存率密切相关。例如，在胃癌中，MAPK4的下调与肝转移和不良预后显著相关。在胃癌细胞中敲低MAPK4可以促进肝转移，并诱导巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的分泌，进而极化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。此外，TAMs激活胃癌细胞的上皮-间质转化（EMT）来抑制MAPK4的表达，进一步增加MIF的分泌以极化TAMs。这表明MAPK4沉默介导了肿瘤细胞和巨噬细胞之间的正反馈回路，促进了胃癌的肝转移[1]。
在多基因家庭中，MAPK4和SOX1-OT基因的多态性与唇腭裂（CLP）的发生有关。研究发现，MAPK4基因的rs2969972位点多态性与CLP的发生存在显著相关性，而SOX1-OT基因的rs726455位点多态性与CLP的发生没有显著相关性[2]。
在乳腺癌中，MAPK4的表达与肿瘤的生长和PI3K抑制剂的敏感性有关。研究发现，MAPK4在约15-20%的乳腺癌中表达上调，并且这种表达对于驱动AKT的激活和促进乳腺癌细胞和异种移植瘤的生长至关重要。MAPK4通过绕过PI3K途径来激活AKT，从而提供了肿瘤对PI3K抑制剂敏感性的直接调节机制。因此，抑制MAPK4可以显著提高TNBC细胞和异种移植瘤对PI3K抑制剂的敏感性[3]。
MAPK4在胶质瘤中表达上调，并且与不良预后相关。研究发现，MAPK4的表达与胶质瘤患者的生存率呈负相关。MAPK4通过AKT/mTOR信号通路促进胶质瘤细胞的增殖和迁移，并抑制细胞凋亡。MAPK4的沉默可以抑制胶质瘤的生长和迁移，并通过AKT/mTOR信号通路诱导细胞周期阻滞。此外，MAPK4的表达与免疫浸润和免疫检查点的表达相关，提示MAPK4在胶质瘤的免疫微环境中发挥作用[4]。
MAPK4的过表达通过非经典的AKT/mTOR信号通路促进肿瘤的进展。研究发现，MAPK4的过表达与多种癌症患者的生存率下降相关，特别是肺癌、膀胱癌、低级别胶质瘤和甲状腺癌。MAPK4可以激活AKT和mTORC1信号通路，独立于PI3K途径。MAPK4通过直接结合和激活AKT，以及激活mTORC2来磷酸化AKT，从而促进肿瘤的发生和发展[5]。
MAPK4在非小细胞肺癌（NSCLC）的血管生成中发挥重要作用。研究发现，MAPK4的表达与NSCLC的血管生成相关。MAPK4的沉默可以抑制人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的增殖和迁移能力，并增加ERK1/2信号通路的传导。MAPK4的沉默还可以抑制肿瘤细胞条件培养基中HUVECs的增殖和迁移能力。临床数据分析表明，MAPK4和CD34的高表达与NSCLC患者的预后不良相关。因此，MAPK4可以作为NSCLC治疗的新靶点[6]。
miR-576-5p通过MAPK4-AKT通路促进乳头状甲状腺癌（PTC）的增殖。研究发现，miR-576-5p在PTC组织和细胞系中表达上调。miR-576-5p的过表达可以促进PTC细胞系TPC-1的增殖、迁移和侵袭。此外，miR-576-5p可以上调MAPK4的表达，并激活AKT信号通路。MAPK4的沉默可以逆转miR-576-5p过表达对TPC-1细胞增殖的影响，但不会影响迁移和侵袭。因此，miR-576-5p通过增强MAPK4的表达和激活AKT信号通路来促进PTC的增殖[7]。
miR-199a-5p的沉默通过MAPK4保护关节软骨，改善骨关节炎（OA）。研究发现，miR-199a-5p在OA中表达上调。miR-199a-5p的抑制可以降低软骨细胞的存活率，并诱导细胞凋亡。此外，miR-199a-5p的抑制还可以减轻炎症反应，并降低促炎细胞因子的含量。MAPK4是miR-199a-5p的靶基因，MAPK4的沉默可以挽救miR-199a-5p抑制对软骨细胞的存活和自噬的影响。因此，miR-199a-5p的沉默可以改善OA的症状，并保护关节软骨[8]。
MAPK4的沉默与PARP1抑制剂联合应用可以作为三阴性乳腺癌（TNBC）的联合治疗方案。研究发现，MAPK4在TNBC组织和细胞系中表达上调。MAPK4的过表达可以促进TNBC细胞系HCC1937的增殖。siRNA-MAPK4与PARP1抑制剂olaparib的联合应用可以抑制HCC1937细胞的增殖和迁移，并增加细胞凋亡。MAPK4的沉默可以抑制DNA修复相关蛋白的表达，并增加γH2AX的表达。因此，MAPK4的沉默可以增强TNBC细胞对PARP1抑制剂的敏感性[9]。
综上所述，MAPK4是一种重要的非典型MAPK，在多种癌症中表达上调，并且与不良预后相关。MAPK4通过影响细胞增殖、迁移和凋亡等细胞过程来促进肿瘤的发生和发展。此外，MAPK4在肿瘤微环境和免疫反应中也发挥着重要作用。因此，MAPK4可以作为癌症治疗的潜在靶点，并为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Li, Shuang, Guo, Dongyang, Sun, Qiang, Zhuo, Wei, Zhou, Tianhua. 2023. MAPK4 silencing in gastric cancer drives liver metastasis by positive feedback between cancer cells and macrophages. In Experimental & molecular medicine, 55, 457-469. doi:10.1038/s12276-023-00946-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36797541/
2. Neela, Praveen Kumar, Gosla, Srinivas Reddy, Husain, Akhter, Thumoju, Sravya, Bv, Rajeshwari. 2020. Association of MAPK4 and SOX1-OT gene polymorphisms with cleft lip palate in multiplex families: A genetic study. In Journal of dental research, dental clinics, dental prospects, 14, 93-96. doi:10.34172/joddd.2020.021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32908649/
3. Wang, Wei, Han, Dong, Cai, Qinbo, Moore, David D, Yang, Feng. 2022. MAPK4 promotes triple negative breast cancer growth and reduces tumor sensitivity to PI3K blockade. In Nature communications, 13, 245. doi:10.1038/s41467-021-27921-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35017531/
4. Yan, Yaping, Dai, Tengkun, Guo, Mengmeng, Xu, Lin, Zhao, Juanjuan. 2024. A review of non-classical MAPK family member, MAPK4: A pivotal player in cancer development and therapeutic intervention. In International journal of biological macromolecules, 271, 132686. doi:10.1016/j.ijbiomac.2024.132686. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38801852/
5. Ren, Jing, Zheng, Shijun, Zhang, Lei, Xu, Yixin, Sun, Jinmin. 2023. MAPK4 predicts poor prognosis and facilitates the proliferation and migration of glioma through the AKT/mTOR pathway. In Cancer medicine, 12, 11624-11640. doi:10.1002/cam4.5859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36999945/
6. Wang, Wei, Shen, Tao, Dong, Bingning, Moore, David D, Yang, Feng. 2019. MAPK4 overexpression promotes tumor progression via noncanonical activation of AKT/mTOR signaling. In The Journal of clinical investigation, 129, 1015-1029. doi:10.1172/JCI97712. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30688659/
7. Chen, Jing, Yang, Jing, Liu, Yufang, Liang, Guiyou, Xu, Lin. 2024. MAPK4 facilitates angiogenesis by inhibiting the ERK pathway in non-small cell lung cancer. In Cancer innovation, 3, e117. doi:10.1002/cai2.117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38947754/
8. Hai, Rui, Zhou, Yang, Li, Fan, Chen, Shi, Zhou, Xiangyu. 2022. miR-576-5p Promotes the Proliferation of Papillary Thyroid Carcinoma through the MAPK4-AKT Pathway. In International journal of analytical chemistry, 2022, 1428411. doi:10.1155/2022/1428411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36618768/
9. Lu, Hanyu, Yang, Yixin, Ou, Shuanji, Li, Wenjun, Sun, Hongtao. . The silencing of miR-199a-5p protects the articular cartilage through MAPK4 in osteoarthritis. In Annals of translational medicine, 10, 601. doi:10.21037/atm-22-2057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35722355/
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