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Abcf1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
ATP-binding cassette, sub-family F member 1
基因别称
Abc50，D17Wsu166e，GCN20
染色体号
Chr 17 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_013854 | Ensembl: ENSMUST00000043757
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~18
敲除长度
~6.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1351658Mice homozygous for a null allele display lethality shortly after implantation.
ABCF1（ATP-Binding Cassette subfamily F member 1）是一种ATP结合盒（ABC）家族的成员，ABC家族是一类跨膜蛋白，负责在细胞内运输各种物质。与其他ABC转运蛋白不同，ABCF1缺乏跨膜结构域，其功能主要集中在细胞内。ABCF1在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞信号传导、基因表达调控、炎症反应以及发育过程。
ABCF1在炎症反应中发挥关键作用。在巨噬细胞中，ABCF1通过其E2泛素连接酶活性，调节Toll样受体4（TLR4）介导的革兰氏阴性菌感染，通过K63-泛素化修饰关键蛋白。ABCF1的泛素化作用改变了炎症反应的信号通路，从早期的MyD88依赖性通路转变为晚期的TRIF依赖性通路，进而调节TLR4的内吞作用，并调节巨噬细胞的极化状态，从M1型转变为M2型。在生理学上，ABCF1调节败血症的炎症阶段向内毒素耐受阶段的转变，并调节免疫治疗介质SIRT1介导的细胞因子风暴和干扰素-β（IFN-β）的产生。因此，ABCF1通过抑制低血压引起的肾功能障碍来控制败血症导致的死亡率[1]。
ABCF1在哺乳动物胚胎发生和发育中也扮演着重要角色。ABCF1在小鼠胚胎干细胞中表达，并且在发育过程中表达水平变化。Abcf1基因敲除小鼠在胚胎阶段即死亡，表明Abcf1是发育过程中必需的基因。Abcf1杂合子小鼠在发育上表现正常，但在胚胎阶段Abcf1的表达对于发育至关重要。Abcf1在成年小鼠的所有器官中都有活性，但在特定细胞类型中的表达水平有所不同。此外，Abcf1在囊胚和胚胎中的启动子活性很高。总的来说，Abcf1在胚胎中的表达对于发育至关重要，而在成年小鼠中的表达与活跃增殖和分化的细胞类型高度相关[2]。
ABCF1还在人类气道上皮细胞中调节dsDNA诱导的免疫反应。ABCF1在人类肺组织和气道上皮细胞中表达，并在dsDNA病毒模拟挑战中调节CXCL10的产生。虽然ABCF1敲低与抗病毒反应相关基因的表达减弱有关，但基因本体分析显示ABCF1与TLR信号通路的相互作用更为显著，表明ABCF1在人类气道上皮细胞的固有免疫中具有多因素作用[3]。
ABCF1的结构研究也取得了一定的进展。ATP结合的野生型人ABCF1的晶体结构表明，ABCF1处于一种独特的预活化中间构象。这种构象由ATP与蛋白质之间的相互作用稳定，可能是ABCF1活化的重要步骤。这项研究扩展了我们对ABC蛋白活化分子水平的理解[4]。
此外，ABCF1基因的拷贝数变异（CNV）在登革热患者中也有发现。在马来西亚的登革热患者中，发现了ABCF1基因的罕见CNV。虽然ABCF1基因被怀疑可以调节炎症反应和病原体诱导的细胞因子风暴，但它与登革热的关联需要进一步研究[5]。
在肝细胞癌（HCC）中，ABCF1的表达上调，并且在获得化疗耐药性的HCC细胞中表达更高。抑制ABCF1的表达可以使HCC细胞对化疗药物敏感，而ABCF1的过表达则促进了化疗耐药性和药物外排。此外，ABCF1的过表达还增强了HCC细胞的迁移、球形成和集落形成能力，并促进了上皮-间质转化（EMT）。RNA测序分析揭示了HIF1α/IL8和Sox4作为ABCF1在HCC进展中发挥致癌作用的潜在介质。因此，ABCF1是HCC治疗的一个新的潜在治疗靶点[6]。
ABCF1还参与RNA的m6A修饰，促进eIF4F非依赖性mRNA翻译。m6A是一种普遍存在于真核细胞RNA上的表观遗传修饰，参与调控RNA的稳定性和功能。ABCF1在m6A介导的eIF4F非依赖性mRNA翻译中发挥重要作用[7]。
ABCF1在胚胎干细胞中的转录和基因组监控中也发挥作用。ABCF1作为OCT4/SOX2的共激活因子，对于干细胞自我更新至关重要。ABCF1的固有无序低复杂性结构域（LCD）介导了与SOX2和共激活因子XPC和DKC1的多价相互作用，从而激活多能性基因的转录。这些LCD驱动的转录因子-共激活因子相互作用对于多能性基因的表达至关重要，当基因组完整性受损时，这些相互作用会被DNA损伤所破坏[8]。
最后，ABCF1在精神分裂症患者的全血基因共表达网络中也发挥作用。在精神分裂症患者中，ABCF1是基因共表达模块中的一个重要中心基因。这个模块与脑表达的基因富集，并且与GWAS研究中发现的遗传变异相关。这表明MHC可能通过改变这个网络中调节基因的表达来增加精神分裂症的易感性[9]。
综上所述，ABCF1在多种生物学过程中发挥着重要作用。ABCF1在炎症反应、发育、肿瘤发生和RNA修饰等方面具有多方面的功能。ABCF1的研究对于深入理解其生物学功能和疾病发生机制具有重要意义，并为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Arora, Hitesh, Wilcox, Sara Morgan, Johnson, Laura Alexandra, Welch, Ian, Jefferies, Wilfred Arthur. 2019. The ATP-Binding Cassette Gene ABCF1 Functions as an E2 Ubiquitin-Conjugating Enzyme Controlling Macrophage Polarization to Dampen Lethal Septic Shock. In Immunity, 50, 418-431.e6. doi:10.1016/j.immuni.2019.01.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30770245/
2. Wilcox, Sara M, Arora, Hitesh, Munro, Lonna, Hoodless, Pamela A, Jefferies, Wilfred A. 2017. The role of the innate immune response regulatory gene ABCF1 in mammalian embryogenesis and development. In PloS one, 12, e0175918. doi:10.1371/journal.pone.0175918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28542262/
3. Cao, Quynh T, Aguiar, Jennifer A, Tremblay, Benjamin J-M, Doxey, Andrew C, Hirota, Jeremy A. 2020. ABCF1 Regulates dsDNA-induced Immune Responses in Human Airway Epithelial Cells. In Frontiers in cellular and infection microbiology, 10, 487. doi:10.3389/fcimb.2020.00487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33042865/
4. Qu, Lu, Jiang, Yan, Cheng, Chongyun, Ouyang, Songying, Liu, Zhi-Jie. 2018. Crystal Structure of ATP-Bound Human ABCF1 Demonstrates a Unique Conformation of ABC Proteins. In Structure (London, England : 1993), 26, 1259-1265.e3. doi:10.1016/j.str.2018.05.019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30017566/
5. Hoh, B P, Sam, S S, Umi, S H, Rafidah Hanim, S, Abubakar, S. 2014. A novel rare copy number variant of the ABCF1 gene identified among dengue fever patients from Peninsular Malaysia. In Genetics and molecular research : GMR, 13, 980-5. doi:10.4238/2014.February.19.9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24634119/
6. Fung, Sze Wai, Cheung, Phyllis Fung-Yi, Yip, Chi Wai, Lo, Kwok Wai, Cheung, Siu Tim. 2019. The ATP-binding cassette transporter ABCF1 is a hepatic oncofetal protein that promotes chemoresistance, EMT and cancer stemness in hepatocellular carcinoma. In Cancer letters, 457, 98-109. doi:10.1016/j.canlet.2019.05.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31100412/
7. Coots, Ryan A, Liu, Xiao-Min, Mao, Yuanhui, Zhang, Xingqian, Qian, Shu-Bing. 2017. m6A Facilitates eIF4F-Independent mRNA Translation. In Molecular cell, 68, 504-514.e7. doi:10.1016/j.molcel.2017.10.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29107534/
8. Choi, Eun-Bee, Vodnala, Munender, Zerbato, Madeleine, Ding, Lai, Fong, Yick W. 2021. ATP-binding cassette protein ABCF1 couples transcription and genome surveillance in embryonic stem cells through low-complexity domain. In Science advances, 7, eabk2775. doi:10.1126/sciadv.abk2775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34714667/
9. de Jong, Simone, Boks, Marco P M, Fuller, Tova F, Horvath, Steve, Ophoff, Roel A. 2012. A gene co-expression network in whole blood of schizophrenia patients is independent of antipsychotic-use and enriched for brain-expressed genes. In PloS one, 7, e39498. doi:10.1371/journal.pone.0039498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22761806/
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