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Wnt10b-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
wingless-type MMTV integration site family, member 10B
基因别称
Wnt12
染色体号
Chr 15 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011718 | Ensembl: ENSMUST00000023732
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~5
敲除长度
~5.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:108061Homozygous mutant mice fed a low- or high-fat diet exhibit accelerated myogenic differentiation of myoblasts and those fed a high-fat diet exhibit excessive lipid accumulation in actively regenerating muscle.
Wnt10b基因属于Wnt家族，编码分泌蛋白，这些蛋白激活古老的、高度保守的Wnt信号传导级联。Wnt信号通路在胚胎发育、组织完整性和干细胞活性中起着关键作用，但其失调也可能导致疾病，如癌症。在已知的19种Wnt配体中，WNT10B特异性激活经典的Wnt/β-catenin信号通路，从而触发β-catenin/LEF/TCF介导的转录程序[1]。WNT10B在免疫系统、乳腺、脂肪组织、骨骼和皮肤等器官中具有独特的功能，参与控制干细胞的特性、多能性和细胞命运的决定。WNT10B的失调可能导致疾病，如乳腺癌、肥胖和骨质疏松症[1]。研究表明，WNT10B是开发人类疾病治疗方案的宝贵候选基因[1]。
在印度水牛中，WNT10B基因编码391个氨基酸长的蛋白质。序列分析显示，水牛与牛之间存在19个核苷酸变异，导致6个氨基酸的变化。系统发育分析显示，反刍动物物种聚集在一起。实时表达分析显示，WNT10B基因在胎儿瘤胃和肝脏中表达丰富，在胎儿卵巢、心脏、肾脏、肺、睾丸和乳腺中表达中等，而在成年组织中，在卵巢、睾丸、大脑、肾脏、小肠和肝脏中表达较高，而在成年瘤胃中表达较低[2]。这些发现表明，WNT10B基因除了可能在脂肪生成和造血中发挥作用外，还可能参与其他调节途径。
在骨肉瘤中，WNT信号通路调节细胞增殖。然而，关于WNT信号通路是促肿瘤还是抗肿瘤的，在骨肉瘤领域存在争议。WNT靶向治疗药物，包括激活剂和抑制剂，进行了比较。WNT5B是一种β-catenin非依赖性配体，而WNT10B是一种β-catenin依赖性WNT配体，它们分别在骨肉瘤中表达，但不在同一肿瘤中表达。此外，WNT10B和WNT5B调节不同组织学类型的骨肉瘤。使用WNT信号通路调节剂作为治疗药物可能取决于WNT配体和/或激活的信号通路[3]。
Wnt10b基因敲低小鼠的实验表明，Wnt10b敲低降低了小鼠棕色脂肪组织（BAT）的重量和棕色脂肪细胞的体积，增强了生热基因的表达，包括UCP1，在正常饮食条件下。此外，Wnt10b敲低小鼠在寒冷环境中能够更好地维持体温，伴随着UCP1蛋白表达的升高。即使在高脂饮食条件下，Wnt10b敲低小鼠仍然显示出较高的UCP1表达，这与肥胖表型的减轻相关[4]。这些发现表明，Wnt10b敲低可以增强UCP1的表达并抑制棕色脂肪细胞的脂肪生成分化，为治疗肥胖症提供了一种新的选择。
在牙发育不全的综合征中，基因突变和染色体异常是主要的原因。基因突变在保守的信号通路（WNT、EDA、SHH、FGF和TGF-β/BMP）和关键分子（PAX9、PIXT2、IRF6、p53家族和RNA聚合酶III亚基）中发生，这些通路和分子在牙发育过程中表现出拮抗或协同相互作用。一些基因的突变（WNT10A、WNT10B、AXIN2、ANTXR1、MSX1、EDA、EDAR和EDARADD）可以导致综合征性和孤立性牙发育不全。此外，染色体异常也与牙发育不全综合征相关，如唐氏综合症、狼-希尔施霍恩综合症、威廉姆斯综合症和皮埃尔·罗宾序列[5]。
在分裂手/足畸形（SHFM）中，WNT10B基因的纯合序列变异是导致该病的罕见遗传因素之一。SHFM是一种临床和遗传异质性肢体畸形，其特征是手和/或足的中位裂隙、缺失或发育不全。研究发现，在四个近亲家庭中，WNT10B基因的纯合无义突变和重复突变导致了SHFM的发生[6]。
Wnt10b和Dkk-1基因治疗对骨关节炎的影响表明，在稳定和失稳的关节中，Wnt信号通路具有不同的作用。在稳定关节中，Wnt10b或Dkk-1转基因的表达改善了骨结构参数，但恶化了软组织完整性。Dkk-1减少了骨赘形成，而Wnt10b没有变化。失稳关节对骨结构有负面影响，增加了骨赘形成，并降低了软组织完整性。Dkk-1加剧了失稳的负面影响，而Wnt10b对这些参数的影响很小。在失稳关节中，两种转基因都改善了骨赘形成，但恶化了软组织完整性。Wnt抑制剂Dkk-1似乎不能完全抑制Wnt信号通路对骨重建的影响[7]。
在特发性肺纤维化（IPF）中，Wnt信号通路与转化生长因子（TGF）-β的相互作用已被广泛认为是肺组织纤维化发生发展的原因之一。研究发现，通过抑制Wnt信号传导，人支气管上皮细胞来源的细胞外囊泡（EVs）抑制了TGF-β介导的肌成纤维细胞分化和肺上皮细胞衰老。HBEC EVs中富含的miRNA负责抑制肌成纤维细胞分化和细胞衰老，这是通过抑制经典和非经典Wnt信号通路实现的。HBEC EVs中富集的miRNA物种中，miR-16、miR-26a、miR-26b、miR-141、miR-148a和miR-200a在机制上涉及减少LFs中的WNT5A和WNT10B表达，以及在HBECs中减少WNT3A、WNT5A和WNT10B表达。使用气管内给予EVs的小鼠模型表明，EVs有效地抑制了博来霉素诱导的肺纤维化的发展，并伴随着β-catenin和细胞衰老标志物的表达减少[8]。
在创伤后应激障碍（PTSD）中，WNT10B信号通路通过长非编码RNA LINC00926的调节而改变炎症基因的表达。研究发现，PTSD患者外周血单核细胞（PBMCs）中WNT10B表达上调，这与WNT10B启动子周围H3K4me3信号的升高相关。LINC00926在PTSD样本中上调，导致组蛋白甲基转移酶MLL1募集到WNT10B启动子上，导致H3K4三甲基化。向预先激活的PBMCs中添加重组人WNT10B导致炎症基因如IFNG和IL17A的表达增加，这表明WNT10B参与了它们的上调。这些数据表明，LINC00926与MLL1相互作用，从而控制IFNG和IL17A的表达[9]。
综上所述，Wnt10b基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括细胞增殖、分化和命运决定。Wnt10b基因的失调可能导致多种疾病，如骨肉瘤、肥胖和牙发育不全。Wnt10b基因的靶向治疗为这些疾病的治疗提供了新的思路和策略。然而，Wnt信号通路在不同组织和疾病中的作用机制仍然需要进一步研究，以更好地理解其生物学功能和疾病发生机制。
参考文献：
1. Wend, P, Wend, K, Krum, S A, Miranda-Carboni, G A. 2011. The role of WNT10B in physiology and disease. In Acta physiologica (Oxford, England), 204, 34-51. doi:10.1111/j.1748-1716.2011.02296.x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21447090/
2. Verma, Deepu, Chauhan, Manmohan Singh, Mishra, Shailendra Kumar, Gurao, Ankita, Kataria, Ranjit Singh. 2023. Sequence characterization and comparative expression profile of buffalo WNT10B gene in adult and fetal tissues. In Animal biotechnology, 34, 3774-3782. doi:10.1080/10495398.2023.2225091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37345902/
3. Miranda-Carboni, Gustavo A, Krum, Susan A. 2024. Targeting WNT5B and WNT10B in osteosarcoma. In Oncotarget, 15, 535-540. doi:10.18632/oncotarget.28617. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39102216/
4. Jia, Yanxin, Liu, Yan, Liu, Shuang, Xu, Longfei, Li, Haifang. 2023. Wnt10b knockdown promotes UCP1 expression in brown adipose tissue in mice. In Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 28, 764-775. doi:10.1111/gtc.13064. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37691290/
5. Lan, Rong, Wu, Yiqun, Dai, Qinggang, Wang, Feng. 2022. Gene mutations and chromosomal abnormalities in syndromes with tooth agenesis. In Oral diseases, 29, 2401-2408. doi:10.1111/odi.14402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36219525/
6. Ullah, Asmat, Gul, Ajab, Umair, Muhammad, Wali, Abdul, Ahmad, Wasim. 2018. Homozygous sequence variants in the WNT10B gene underlie split hand/foot malformation. In Genetics and molecular biology, 41, 1-8. doi:10.1590/1678-4685-GMB-2016-0162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29384555/
7. Mason, Jeffrey B, Gurda, Brittney L, Hankenson, Kurt D, Wilson, James M, Richardson, Dean W. 2016. Wnt10b and Dkk-1 gene therapy differentially influenced trabecular bone architecture, soft tissue integrity, and osteophytosis in a skeletally mature rat model of osteoarthritis. In Connective tissue research, 58, 542-552. doi:10.1080/03008207.2016.1267153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27937051/
8. Kadota, Tsukasa, Fujita, Yu, Araya, Jun, Kuwano, Kazuyoshi, Ochiya, Takahiro. 2021. Human bronchial epithelial cell-derived extracellular vesicle therapy for pulmonary fibrosis via inhibition of TGF-β-WNT crosstalk. In Journal of extracellular vesicles, 10, e12124. doi:10.1002/jev2.12124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34377373/
9. Bam, Marpe, Yang, Xiaoming, Ginsberg, Jay P, Nagarkatti, Prakash S, Nagarkatti, Mitzi. 2022. Long non-coding RNA LINC00926 regulates WNT10B signaling pathway thereby altering inflammatory gene expression in PTSD. In Translational psychiatry, 12, 200. doi:10.1038/s41398-022-01971-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35551428/
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