智鼠故事 
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Ccn4-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
cellular communication network factor 4
基因别称
Elm1，Wisp1
染色体号
Chr 15 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_018865 | Ensembl: ENSMUST00000005255
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~9.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1197008Mice homozygous for a targeted mutation exhibit impaired motor coordination during inverted screen testing.
CCN4，也称为WNT1诱导的信号通路蛋白1（WISP1），是CCN蛋白家族的第四个成员。CCN蛋白家族是一组细胞外基质（ECM）相关的蛋白质，在细胞信号传导、细胞增殖、迁移、分化和组织修复等过程中发挥重要作用。CCN4在胚胎发育、伤口愈合和组织修复等生理过程中表达，其异常表达与多种病理状态有关，包括骨关节炎、纤维化和癌症。
研究表明，CCN4在骨关节炎的发病机制中起着重要作用。Timmermans等人[1]发现，CCN4在人类骨关节炎软骨中表达增加，并且与软骨细胞迁移相关基因的表达呈正相关。进一步研究发现，CCN4能够显著增强人原发性骨关节炎软骨细胞的迁移能力。这表明CCN4可能在骨关节炎软骨缺陷的修复中发挥作用。
van den Bosch等人[2]使用基因工程和重组技术构建了CCN4/WISP1蛋白缺失的小鼠模型，并诱导了不同特征的风湿性关节炎模型。研究发现，CCN4/WISP1蛋白缺失的小鼠关节组织中风湿性关节炎的病理改变明显减轻。此外，通过腺病毒转染增加关节组织中CCN4/WISP1的水平，发现风湿性关节炎的病理改变加剧。这表明CCN4/WISP1在风湿性关节炎的发病机制中发挥重要作用。
Yoshioka等人[3]研究了CCN4在软骨生成中的作用。研究发现，过表达CCN4能够增强TGF-β3诱导的SMAD2/3磷酸化，从而促进软骨生成。相反，敲低CCN4则抑制了TGF-β3诱导的SMAD2/3磷酸化和软骨基质合成。体内实验也证实，CCN4敲除小鼠的软骨组织中软骨细胞标记基因的表达水平显著降低。这表明CCN4在软骨生成中发挥重要作用。
Xi等人[4]研究了CCN4在肝纤维化中的作用。研究发现，WISP1缺陷小鼠对肝纤维化进展具有保护作用。此外，给予抗WISP1抗体能够有效阻止非酒精性脂肪性肝病（NASH）模型中肝纤维化的进展。这表明WISP1-MRTF轴是肝纤维化进展的关键决定因素，抗WISP1抗体可能是治疗NASH纤维化的潜在药物。
Pirkey等人[5]比较了CCN4、DNMT3A、PTPN11和SPARC作为抗肿瘤免疫抑制因子的作用。研究发现，在免疫治疗抵抗的黑色素瘤模型中，CCN4敲除能够显著提高小鼠的生存率，而其他基因敲除则没有明显效果。这表明CCN4可能在肿瘤微环境中发挥免疫抑制的作用，是潜在的免疫治疗靶点。
Gurbuz和Chiquet-Ehrismann[6]综述了CCN4/WISP1在癌症中的作用。研究发现，CCN4/WISP1在肿瘤进展和临床预后中发挥重要作用，是肿瘤检测和治疗的新兴候选因子。
Barkin等人[7]综述了CCN蛋白在肝再生中的作用。研究发现，CCN蛋白通过影响细胞信号传导和细胞外基质重塑，在肝再生过程中发挥重要作用。CCN蛋白可能通过影响肝细胞增殖和肝祖细胞/卵圆细胞修复，调节肝再生过程。
Liu等人[8]研究了CCN4在血管平滑肌细胞迁移和增殖中的作用。研究发现，CCN4能够促进血管平滑肌细胞的迁移和增殖，并上调血管平滑肌细胞表型标记蛋白的表达。此外，CCN4表达受到促炎细胞因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）的调节。这表明CCN4在动脉粥样硬化和再狭窄等血管疾病的发生发展中发挥重要作用。
Liu等人[9]研究了CCN4在人滑膜成纤维细胞中血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）表达的作用。研究发现，CCN4能够诱导人滑膜成纤维细胞中VCAM-1的表达，并通过Syk、PKCδ、JNK、c-Jun和AP-1信号通路发挥作用。CCN4诱导的VCAM-1表达增加单核细胞与人滑膜成纤维细胞的粘附。这表明CCN4在炎症和血管疾病的发生发展中发挥重要作用。
Ono等人[10]研究了CCN4在皮肤伤口愈合中的作用。研究发现，CCN4在皮肤伤口愈合过程中表达上调，并且CCN4敲除小鼠的伤口愈合延迟。此外，CCN4能够促进皮肤成纤维细胞的迁移和增殖，并通过α5β1整合素受体和TNF-α信号通路发挥作用。这表明CCN4在皮肤伤口愈合过程中发挥重要作用。
综上所述，CCN4在多种生物学过程中发挥重要作用，包括骨关节炎、纤维化、癌症、肝再生、血管疾病和皮肤伤口愈合等。CCN4通过影响细胞信号传导、细胞增殖、迁移、分化和细胞外基质重塑等过程，调节组织修复和疾病发生发展。因此，CCN4的研究对于深入理解组织修复和疾病发生机制具有重要意义，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Timmermans, Ritchie G M, Blom, Arjen B, Bloks, Niek G C, Ramos, Yolande F M, van den Bosch, Martijn H J. 2022. CCN4/WISP1 Promotes Migration of Human Primary Osteoarthritic Chondrocytes. In Cartilage, 14, 67-75. doi:10.1177/19476035221144747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36546648/
2. van den Bosch, Martijn H J, Blaney Davidson, Esmeralda N. . Analysis of CCN4/WISP1 Effects on Joint Tissues Using Gain- and Loss-of-Function Approaches. In Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 2582, 369-390. doi:10.1007/978-1-0716-2744-0_26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36370364/
3. Yoshioka, Yuya, Ono, Mitsuaki, Maeda, Azusa, Young, Marian F, Kuboki, Takuo. 2015. CCN4/WISP-1 positively regulates chondrogenesis by controlling TGF-β3 function. In Bone, 83, 162-170. doi:10.1016/j.bone.2015.11.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26555637/
4. Xi, Ying, LaCanna, Ryan, Ma, Hsiao-Yen, Vander Heiden, Jason A, Ding, Ning. 2022. A WISP1 antibody inhibits MRTF signaling to prevent the progression of established liver fibrosis. In Cell metabolism, 34, 1377-1393.e8. doi:10.1016/j.cmet.2022.07.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35987202/
5. Pirkey, Anika C, Deng, Wentao, Norman, Danielle, Razazan, Atefeh, Klinke, David J. 2023. Head-to-Head Comparison of CCN4, DNMT3A, PTPN11, and SPARC as Suppressors of Anti-tumor Immunity. In Cellular and molecular bioengineering, 16, 431-442. doi:10.1007/s12195-023-00787-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38099213/
6. Gurbuz, Irem, Chiquet-Ehrismann, Ruth. 2015. CCN4/WISP1 (WNT1 inducible signaling pathway protein 1): a focus on its role in cancer. In The international journal of biochemistry & cell biology, 62, 142-6. doi:10.1016/j.biocel.2015.03.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25794425/
7. Barkin, Joshua M, Jin-Smith, Brady, Torok, Kendle, Pi, Liya. 2023. Significance of CCNs in liver regeneration. In Journal of cell communication and signaling, 17, 321-332. doi:10.1007/s12079-023-00762-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37202628/
8. Liu, Hao, Dong, Wenpeng, Lin, Zhiqi, Zhou, Zhongxin, Liu, Zhengjun. 2013. CCN4 regulates vascular smooth muscle cell migration and proliferation. In Molecules and cells, 36, 112-8. doi:10.1007/s10059-013-0012-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23807044/
9. Liu, Ju-Fang, Hou, Sheng-Mou, Tsai, Chun-Hao, Hsu, Chin-Jung, Tang, Chih-Hsin. 2013. CCN4 induces vascular cell adhesion molecule-1 expression in human synovial fibroblasts and promotes monocyte adhesion. In Biochimica et biophysica acta, 1833, 966-75. doi:10.1016/j.bbamcr.2012.12.023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23313051/
10. Ono, Mitsuaki, Masaki, Asuka, Maeda, Azusa, Kuboki, Takuo, Young, Marian F. 2018. CCN4/WISP1 controls cutaneous wound healing by modulating proliferation, migration and ECM expression in dermal fibroblasts via α5β1 and TNFα. In Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology, 68-69, 533-546. doi:10.1016/j.matbio.2018.01.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29330021/
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