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Tpmt-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
thiopurine methyltransferase
基因别称
-
染色体号
Chr 13 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_016785 | Ensembl: ENSMUST00000021806
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~5.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:98812Homozygous and heterozygous mutation of this gene results in increased sensitivity to mercaptopurine.
TPMT（Thiopurine S-methyltransferase，硫嘌呤S-甲基转移酶）是一种重要的酶，负责硫嘌呤类药物的代谢。硫嘌呤类药物，如硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）、巯基嘌呤（Mercaptopurine，6-MP）和硫鸟嘌呤（Thioguanine，6-TG），常用于治疗炎症性肠病、自身免疫性疾病和某些类型的癌症。TPMT的活性具有显著的个体差异，这种差异主要由TPMT基因的多态性决定。TPMT基因的多态性会导致酶活性的降低，从而影响硫嘌呤类药物的代谢和疗效。因此，TPMT基因的多态性在临床实践中具有重要意义，特别是在确定硫嘌呤类药物的剂量时[10]。
一项在委内瑞拉健康人群中进行的研究发现，TPMT基因的三个SNPs（c.238G>C、c.460G>A和c.719A>G）在该人群中普遍存在，且所有基因型多态性均为杂合子。TPMT*1/*3A、TPMT*1/*3C和TPMT*1/*2基因型分别占4.0%、2.0%和0.7%。研究结果表明，6.7%的个体具有中等的TPMT活性。这些发现支持在委内瑞拉患者接受硫嘌呤药物治疗之前进行TPMT基因分型的重要性[1]。
临床药理学实施联盟（CPIC）在2018年更新了基于TPMT和NUDT15基因型的硫嘌呤剂量指南。该指南建议根据TPMT和NUDT15基因型调整硫嘌呤类药物的起始剂量，以降低药物不良反应的风险。此外，该指南还强调了在亚洲和西班牙裔人群中NUDT15基因失活等位基因的普遍性，这些等位基因会降低硫嘌呤活性代谢产物的降解，从而增加骨髓抑制的风险[2]。
在儿童早期发作的炎症性肠病（VEO-IBD）患者中，TPMT的活性通常高于青少年炎症性肠病（aIBD）患者。研究发现，TPMT基因的DNA甲基化与AZA的药代动力学有关。VEO-IBD患者TPMT基因邻近区域的cg22736354 CpG位点的甲基化水平低于aIBD患者，这与较低的TGN浓度相关。这表明TPMT基因邻近区域的DNA甲基化可能作为VEO-IBD患者AZA毒性的预测指标[3]。
在风湿病临床实践中，对TPMT基因进行检测具有重要意义。研究发现，在200名患者中，19名患者检测到影响TPMT活性的基因等位基因变异，其中1例为尚未发表的杂合子变异c.85T>C（p.W29R）。这些发现表明，在AZA治疗前进行TPMT基因检测对于临床风湿病实践至关重要。对于在AZA治疗期间出现白细胞减少或肝生化指标升高的患者，应进行TPMT基因分型检测和/或TPMT酶活性检测[4]。
在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）和炎症性肠病中，硫嘌呤相关血液毒性已被证实与TPMT活性的遗传变异相关。通过全基因组关联研究（GWAS）和荟萃分析，研究人员发现只有染色体6上的基因变异与TPMT活性显著相关，这进一步证实了TPMT基因型是TPMT活性的主要决定因素。这为在临床实践中进行TPMT基因分型以个性化巯基嘌呤剂量提供了理论依据[5]。
TPMT基因启动子含有可变数量的GC丰富的串联重复序列（VNTRs），即A、B和C，这些序列在A(n)B(m)C结构中长度从三到九个重复不等。研究发现，6-MP治疗会导致TPMT基因转录的VNTR结构依赖性下降，这可能是由于6-MP处理后新招募的蛋白质复合物与TPMT基因启动子结合所介导的。这些数据表明，TPMT基因启动子VNTR结构可能作为急性淋巴细胞白血病患者6-MP治疗毒性的药基因组学标志物[6]。
在溃疡性结肠炎（UC）患者中，TPMT基因表达水平和血清肿瘤坏死因子（TNF）水平对Imuran（AZA的商品名）的反应有药基因组学影响。研究发现，TPMT基因表达水平低于1的患者容易出现副作用，而TPMT基因表达水平超过1的患者对Imuran治疗有积极反应。此外，TPMT基因表达水平与Imuran治疗结果之间存在显著相关性，这表明TPMT基因可能成为减轻UC影响的潜在治疗靶点[7]。
在印度东部进行的一项病例对照研究发现，TPMT和NUDT15基因多态性与AZA诱导的白细胞减少症之间没有显著的统计学差异。这表明，TPMT和NUDT15基因多态性可能不是AZA诱导的白细胞减少症的主要预测因子[8]。
肠道抗炎药物靶基因与精神疾病之间可能存在因果关系。研究发现，TPMT（奥沙拉嗪的靶点）在杏仁核中的表达与双相情感障碍（BD）风险之间存在因果关系。此外，肠道微生物群的丰度变化可能介导药物靶基因表达与精神疾病之间的关联。这为精神疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略[9]。
综上所述，TPMT基因的多态性在硫嘌呤类药物的代谢和疗效中起着重要作用。TPMT基因型是TPMT活性的主要决定因素，因此在临床实践中进行TPMT基因分型对于个性化硫嘌呤药物治疗具有重要意义。此外，TPMT基因的表达和DNA甲基化状态可能作为预测硫嘌呤类药物毒性的指标。进一步的研究需要探索TPMT基因在疾病发生和发展中的作用机制，以开发更有效的治疗策略。
参考文献：
1. Mora, Yuselin, Villegas, Cecilia, Mora, Yamile M, Moreno, Nancy. 2023. TPMT gene polymorphisms (c.238G>C, c.460G>A and c.719A>G) in a healthy Venezuelan population. In Pharmacogenomics, 24, 219-225. doi:10.2217/pgs-2022-0187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36946340/
2. Relling, Mary V, Schwab, Matthias, Whirl-Carrillo, Michelle, Schmiegelow, Kjeld, Yang, Jun J. 2019. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. In Clinical pharmacology and therapeutics, 105, 1095-1105. doi:10.1002/cpt.1304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30447069/
3. Selvestrel, Davide, Stocco, Gabriele, Aloi, Marina, Decorti, Giuliana, Bramuzzo, Matteo. 2022. DNA methylation of the TPMT gene and azathioprine pharmacokinetics in children with very early onset inflammatory bowel disease. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 157, 113901. doi:10.1016/j.biopha.2022.113901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36462311/
4. Pavelcova, Katerina, Hanova, Petra, Ciferska, Hana, Hasikova, Lenka, Stiburkova, Blanka. . The Examination of a TPMT Gene Before Administration of Azathioprine in Rheumatology Practice and Identification of a Novel Variant p.W29R. In Journal of clinical rheumatology : practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases, 28, e363-e367. doi:10.1097/RHU.0000000000001727. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34870401/
5. Tamm, R, Mägi, R, Tremmel, R, Schwab, M, Schaeffeler, E. 2017. Polymorphic variation in TPMT is the principal determinant of TPMT phenotype: A meta-analysis of three genome-wide association studies. In Clinical pharmacology and therapeutics, 101, 684-695. doi:10.1002/cpt.540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27770449/
6. Kotur, Nikola, Stankovic, Biljana, Kassela, Katerina, Patrinos, George P, Zukic, Branka. . 6-mercaptopurine influences TPMT gene transcription in a TPMT gene promoter variable number of tandem repeats-dependent manner. In Pharmacogenomics, 13, 283-95. doi:10.2217/pgs.11.153. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22304581/
7. Ali, Noor, Abdulkareem, Rafid. . Pharmacogenetic Effect of Thiopurine Methyl Transferase (TPMT) Gene Expression and Serum TNF on the Imuran Response in Ulcerative Colitis (UC) Iraqi Patients. In Reports of biochemistry & molecular biology, 12, 438-447. doi:10.61186/rbmb.12.3.438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38618257/
8. Mitra, Sneha, Ghosh, Abhijnan, Chatterjee, Suparna, Chatterjee, Mitali, Sinhamahapatra, Pradyot. 2024. Association of TPMT and NUDT15 gene polymorphisms with azathioprine-induced leukopenia: A case-control study in Eastern India. In Indian journal of pharmacology, 56, 166-171. doi:10.4103/ijp.ijp_764_23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39078179/
9. Zhao, Guorui, Lu, Zhe, Liao, Yundan, Sun, Junyuan, Yue, Weihua. 2024. Association of intestinal anti-inflammatory drug target genes with psychiatric Disorders: A Mendelian randomization study. In Journal of advanced research, , . doi:10.1016/j.jare.2024.05.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38735387/
10. Franca, Raffaella, Zudeh, Giulia, Pagarin, Sofia, Stocco, Gabriele, Decorti, Giuliana. 2019. Pharmacogenetics of thiopurines. In Cancer drug resistance (Alhambra, Calif.), 2, 256-270. doi:10.20517/cdr.2019.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35582727/
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