Ppp1r13b-KO 基因敲除小鼠

基因Ppp1r13b，也称为凋亡刺激蛋白P53-1（ASPP1），属于p53结合蛋白家族，能够通过刺激p53转录激活特定的促凋亡目标基因来增强细胞凋亡。该基因在造血干细胞（HSC）中优先表达，与p53共同维持HSC群体的基因组完整性。ASPP1的功能障碍与恶性肿瘤的发生和急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤的发展相关，而启动子区域的甲基化与ASPP1转录减少和表达减弱有关。在急性髓系白血病（AML）中，PPP1R13B的表达模式定义了一个独特的预后特征，这一点并未反映在ELN风险评分中。研究表明，PPP1R13B的调节受损有助于AML的生物学特性及其对初始治疗的抵抗性。PPP1R13B的mRNA表达模式因此定义了一个独特的预后特征，这与欧洲白血病网（ELN）风险评分并不相符。这些发现具有直接的治疗意义，并为使用去甲基化剂恢复ASPP1蛋白水平以使细胞对促凋亡药物敏感的策略提供了依据。有前瞻性临床试验正在研究ASPP1（PPP1R13B）作为风险分层生物标志物和潜在的治疗靶点，以恢复对化疗的敏感性[1]。

在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中，可变剪接被认为是一个重要的因素，尽管其在AD病因学中的作用尚未完全明确。一项研究通过使用三种建模策略开发出的12种脑组织的内含子剪接表达遗传预测模型，进行了一项全面的剪接转录组关联研究（spTWAS），以识别与AD风险相关的候选易感剪接内含子。研究发现，在经过Bonferroni校正后，有343个剪接内含子（233个基因）与AD风险相关。精细定位分析支持了与83个剪接内含子（55个基因）相关的155个可能的因果关联。其中包括PPP1R13B等15个新基因的18个因果剪接内含子首次被发现与AD易感性相关。该研究确定了与AD风险相关的新基因和剪接内含子，这有助于我们更好地理解AD的病因学[2]。

骨骼肌在动物的运动、代谢和肉生产中发挥着重要作用。非编码RNA，尤其是环状RNA（circRNA），在骨骼肌发育中发挥着不可或缺的作用。一项研究发现，circPPP1R13B可以靶向miR-9-5p并负调节其表达，miR-9-5p是已知的骨骼肌发育抑制剂。此外，circPPP1R13B还可以正向调节miR-9-5p靶基因胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3（IGF2BP3）的表达，并进一步激活下游胰岛素样生长因子（IGF）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）信号通路。结果显示，circPPP1R13B的敲低抑制了鸡骨骼肌卫星细胞（SMSCs）的增殖和分化，而过表达circPPP1R13B则促进了鸡SMSCs的增殖和分化。此外，过表达circPPP1R13B可以阻断miR-9-5p对鸡SMSC增殖和分化的抑制作用。因此，circPPP1R13B通过靶向miR-9-5p并激活IGF/PI3K/AKT信号通路来促进鸡SMSCs的增殖和分化[3]。

羊的产羔数（LS）是一个重要的性状，在品种内存在变异。一项研究重新分析了六种羊的SNP芯片，以表征ROH的模式，评估近亲繁殖水平和近亲繁殖对LS的抑制作用，并识别负责LS的候选纯合子区域。研究发现在六种羊种群中观察到独特的ROH模式。仅在湖羊中发现近亲繁殖对LS的抑制作用，近亲繁殖FROH4-8、FROH>8和总近亲繁殖度量值每增加1%，LS分别显著减少0.016、0.02和0.02。在湖羊中发现了九个与LS显著相关的纯合子区域，其中一些有希望的基因可能通过调节卵母细胞（NGF、AKT1和SYCP1）、受精（SPAG17、MORC1、TDRD9、ZFYVE21、ADGRB3和CKB）、胚胎植入（PPP1R13B、INF2和VANGL1）和发育（DPPA2、DPPA4、CDCA4、CSDE1和ADSSL1）以及生殖健康（NRG3、BAG5、CKB和XRCC3）的发展来影响LS。这些研究结果为羊的遗传管理和对LS的补充理解提供了新的见解[4]。

在一项关于儿童肺功能的研究中，研究人员进行了一项多民族队列的肺功能全基因组关联分析。研究发现，在TDRD9基因的一个新位点与第一秒用力呼气量（FEV1）相关。孟德尔随机化和中介分析表明，这种基因对FEV1的影响部分是通过呼吸道上皮细胞中该位点的DNA甲基化水平介导的，这些细胞也与环境烟草烟雾暴露相关。呼吸道上皮细胞中的启动子-增强子相互作用揭示了TDRD9中与FEV1相关的变异与PPP1R13B基因启动子区域的染色质相互作用环。呼吸道上皮细胞中PPP1R13B的表达与FEV1的风险等位基因显著相关。这些综合结果表明，城市青少年肺功能下降的潜在新机制可能与遗传和环境烟草烟雾暴露有关[5]。

在青光眼的研究中，研究人员识别了调节小鼠视神经中坏死轴突数量的基因组区域，并定义了一组高优先级的候选基因，这些基因可以调节视网膜神经节细胞（RGC）轴突变性。研究发现，在BXD家族中，IOP和ON坏死呈负相关，并且这两种性状在它们的主要眼部和视网膜相关基因中几乎没有重叠。这些数据表明，这两种性状是独立调节的，或者需要一个更复杂和多方面的方法来揭示它们之间的关联。在156个定位候选基因中，8个基因（CDC42结合蛋白激酶β（Cdc42bpb）、真核翻译起始因子5（Eif5）、BCL2相关促凋亡基因5（Bag5）、促凋亡1，线粒体（Apopt1）、驱动蛋白轻链1（Klc1）、X射线修复交叉互补基因3（Xrcc3）、蛋白磷酸酶1，调节亚基13B（Ppp1r13b）和跨膜蛋白179（Tmem179））通过了严格的筛选标准，是高优先级的候选基因。其中一些候选基因与线粒体和/或轴突相关，增强了它们作为ON坏死调节因子的可信度[6]。

在一项关于DNA修复基因单核苷酸多态性（SNPs）与皮肤黑色素瘤风险的研究中，研究人员对1186例黑色素瘤患者和1280例健康对照的DNA进行了13种不同SNPs的基因分型。数据分析表明，除了T241M XRCC3外，其他基因的SNPs与皮肤黑色素瘤风险增加无关。携带变异等位基因的人与疾病风险降低相关（OR 0.83；95% CI，0.79-0.98）。三个额外的SNPs加上T241M XRCC3标记了整个基因区域及其邻近基因KLC1、ZFYVE21和PPP1R13B，与疾病风险无关；推断的单倍型也是如此。推断结果显示，与11个未基因分型的邻近SNPs存在相似的关联。最后，将本研究中所有基因分型的SNPs的结果与已发表的数据相结合，表明没有研究的SNPs与黑色素瘤易感性相关。因此，13个非同义SNPs在8个DNA修复基因中，这些基因在人群中经常被研究以调节癌症风险，与皮肤黑色素瘤易感性无关[7]。

在一项关于E2F在人类正常成纤维细胞中调节作用的研究中，研究人员发现，在人类正常成纤维细胞中，肿瘤抑制基因ARF、p27(Kip1)和TAp73是由E2F活动失调诱导的，而不是由生长刺激诱导的生理性E2F活动诱导的。相比之下，生长相关E2F靶点由两种E2F活动激活，这突出了失调E2F在pRB功能丧失的情况下肿瘤抑制中的重要作用。研究进一步探索了由失调E2F特异性激活的新靶点，并使用DNA微阵列鉴定了9个新靶点（BIM、RASSF1、PPP1R13B、JMY、MOAP1、RBM38、ABTB1、RBBP4和RBBP7），其中许多参与p53和RB肿瘤抑制途径。在这些基因中，BIM基因被发现是通过非典型的E2F反应启动子元件激活的，并且对E2F1介导的凋亡有贡献。这些结果突出了失调E2F在生长抑制中的重要作用，以对抗pRB功能的丧失[8]。

在一项关于家族性林奇综合征（LS）的研究中，研究人员从一个大型家系中寻找新的家族性种系变异，以识别与LS风险不同的种系变异。通过全基因组测序分析，研究人员在受影响的个体中发现了94个具有预测功能影响的种系家族变异。其中，37个SNPs/indels在28个基因中检测到，其中2个（MLH1和PRH1-TAS2R14）与CRC有关，4个（PPP1R13B、LAMA5、FTO和NLRP14）与非CRC癌症有关。此外，57个检测到的SVs中有48个与43个基因重叠。其中，3个基因（RELN、IRS2和FOXP1）与非CRC消化系统癌症有关，1个基因（RRAS2）与非CRC癌症有关。该研究确定了83个新的、预测功能影响的种系变异，这些变异分为三个“变异风险簇”，在三个家族相关的LS组（高风险、中风险和低风险）中共享。这项变异特征研究证明，大型家系调查为支持不同“变异风险簇”可以传递不同的LS-CRC风险和致癌机制的假设提供了重要证据，即使在同一家系中也是如此[9]。

在一项关于自闭症谱系障碍（ASD）的研究中，研究人员对来自22个家庭的68名ASD患者的ASD队列进行了全基因组测序（WGS）。研究人员在受影响的个体中映射了ROH，并发现平均基因组同合性为9.65%，这与多代近亲结婚的预期一致。研究人员在12个已知的ASD基因（包括KMT2C、SCN1A、SPTBN1、SYNE1、ZNF292）和12个候选基因（包括CHD5、GRB10、PPP1R13B）中发现了潜在的致病罕见外显子或剪接位点变异。此外，研究人员还用脑特异性调节元件注释了ROH中的非编码变异，并在5个已知ASD和神经发育疾病基因（ACTG1、AUTS2、CTNND2、CNTNAP4、SPTBN4）的脑特异性启动子和增强子中发现了潜在的致病变异。研究还发现，在两个受影响的个体中，两个已知的ASD和神经发育疾病位点存在拷贝数变异。总的来说，研究人员在已知ASD或神经发育疾病基因中发现了潜在的致病变异，这约占受影响个体的61%（14/23）。研究将WGS与同合性定位和调节元件注释相结合，以识别候选ASD变异。这些分析增加了ASD基因和变异的数量，并强调了利用最近共享的祖先来映射复杂神经发育障碍的疾病变异的重要性[10]。

综上所述，基因Ppp1r13b在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括细胞凋亡、疾病易感性、骨骼肌发育和神经发育。研究还发现，PPP1R13B的表达模式与AML的预后特征相关，并且该基因可能成为治疗AML的潜在靶点。此外，PPP1R13B的剪接变异与AD风险相关，表明其在神经退行性疾病中的作用。在骨骼肌发育中，circPPP1R13B通过靶向miR-9-5p并激活IGF/PI3K/AKT信号通路来促进鸡SMSCs的增殖和分化。在羊的遗传研究中，PPP1R13B被认为是与LS相关的候选基因之一。在儿童肺功能的研究中，PPP1R13B的表达与FEV1的风险等位基因显著相关，表明其在肺功能中的潜在作用。在青光眼的研究中，PPP1R13B被认为是高优先级的候选基因之一，可能参与ON坏死的调节。在DNA修复基因的研究中，PPP1R13B与其他基因一起被研究，但并未发现与黑色素瘤易感性相关。在E2F的研究中，PPP1R13B被发现是失调E2F特异性激活的新靶点之一，可能参与肿瘤抑制。在家族性LS的研究中，PPP1R13B被发现是潜在的致病基因之一，可能参与LS-CRC的发生。在ASD的研究中，PPP1R13B被发现是潜在的致病基因之一，可能参与ASD的发生。这些研究结果表明，基因Ppp1r13b在多种生物学过程中发挥着重要作用，并且可能成为治疗多种疾病的重要靶点。