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Cd40lg-KO 基因敲除小鼠

Cd40lg-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Cd40lg-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-05522

品系全称

C57BL/6JCya-Cd40lgem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-21947-Cd40lg-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Cd40lg-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-05522) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
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KO小鼠库模型
NF-κB信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
CD40 ligand
基因别称
CD154，CD40-L，Cd40l，HIGM1，IGM，IMD3，Ly-62，Ly62，T-BAM，TRAP，Tnfsf5，Tnlg8b，gp39
染色体号
Chr X (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011616 | Ensembl: ENSMUST00000033466
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~2.8 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:88337Nullizygous mutations affect T-dependent humoral responses, germinal center formation, isotype switching and T cell differentiation, and may alter osteoclastogenesis, thrombogenesis, and susceptibility to autoimmune diabetes and prion infection. ENU mutants fail to show an IgG response to rSFV.
更多信息
CD40LG，也称为CD40配体（CD40 ligand, CD40L），是一种重要的免疫调节因子，位于X染色体上。CD40LG基因编码的CD40L蛋白主要在激活的CD4+ T细胞和刺激的血小板中表达，属于肿瘤坏死因子超家族成员。CD40L与B细胞表面的CD40受体结合，在T细胞与B细胞的相互作用中发挥关键作用，促进B细胞的增殖、分化和抗体的产生。

CD40LG基因突变会导致X连锁高IgM综合征（X-linked hyper IgM syndrome, XHIGM），这是一种原发性免疫缺陷病。XHIGM患者由于IgG和IgA水平降低或缺失，IgM水平正常或升高，易感染肺炎、腹泻和皮肤溃疡等疾病。目前，造血干细胞移植是治疗XHIGM的唯一方法，最好在10岁之前进行。早期、准确的诊断对于有效治疗XHIGM患者至关重要。在一项研究中，研究人员对越南XHIGM患者进行了全外显子测序分析，发现了两种新的CD40LG基因突变（p.Thr254fs和p.Leu138Phe），这些发现有助于理解XHIGM的病因学，并有助于诊断不同的原发性免疫缺陷病[1]。

CD40LG基因在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）中也发挥重要作用。在SLE患者中，CD4+ T细胞中的CD40LG mRNA表达水平升高。研究发现，DNA去甲基化可以导致CD40LG表达上调，进而刺激B细胞产生IgG。这种表达上调在女性SLE患者中尤为明显，可能与女性X染色体失活状态的改变有关[2]。

CD40LG基因突变还可以导致XHIGM与罗伯逊易位共存的情况。在一项研究中，研究人员对一名XHIGM患者及其父母进行了基因分析，发现患者存在一种新的CD40LG基因突变（c.156 G>T），导致无义介导的mRNA降解（NMD）。研究人员通过复杂的植入前基因检测（PGT）对该患者进行了罗伯逊易位、HLA配型以及XHIGM的检测，成功筛选出无突变、无染色体非整倍体且HLA类型与患者一致的胚胎，并成功分娩了一名健康的女孩[3]。

此外，CD40LG基因的3'-非翻译区（3'-UTR）上的（CA）n微卫星与类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）有关。研究发现，RA患者的CD40LG mRNA表达水平显著高于对照组，且与（CA）n微卫星的长度有关。然而，该微卫星与RA的临床参数之间没有关联[4]。

CD40LG基因多态性与急性输血反应（acute transfusion reactions, ATR）也有关。研究发现，CD40LG基因在法国和突尼斯献血者中的连锁模式存在显著差异，且突尼斯献血者中变异等位基因的频率更高。然而，研究发现ATR患者的CD40LG基因没有特定的连锁模式，这表明CD40LG基因多态性可能与ATR的发生有关，但还需要进一步的研究来证实[5]。

在血小板中，可溶性CD40L（sCD40L）的水平受到CD40LG、CD40和ITGA2基因多态性的影响。研究发现，CD40LG基因的一个单倍型（TGGC）与sCD40L水平升高相关，而ITGA2基因的一个多态性（rs1126643）也与sCD40L分泌的增加相关[6]。

CD40L的拮抗剂Dazodalibep在治疗干燥综合征（Sjögren's disease, SjD）中显示出潜力。在一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验中，Dazodalibep显著改善了SjD患者的疾病活动指数和症状负担，且安全性良好[7]。

CD40LG基因突变与肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis, PAP）的发病有关。一项研究发现，一名XHIGM患者同时患有PAP，通过免疫疗法和异基因造血干细胞移植后完全康复。该研究还分析了其他4例CD40LG突变与PAP相关的病例，发现所有患者都对免疫疗法有良好的反应。这些突变均位于CD40LG基因的肿瘤坏死因子同源结构域内，可能导致XHIGM与PAP的表型异质性[8]。

通过Cre/loxP重组技术，研究人员生成了几种CD40LG基因条件敲除小鼠模型，以研究CD40L在免疫和血栓形成中的作用。研究发现，CD40L在调节止血过程中发挥重要作用，作为血小板的共激活剂。此外，CD40L在巨噬细胞和血小板中的表达缺失导致体内血栓形成减少，表明CD40L在这些细胞中发挥重要作用[9]。

最后，研究还发现，在部分常见可变免疫缺陷（common variable immunodeficiency, CVID）女性患者中，X染色体失活状态偏斜可能与CD40LG基因变异共同作用，导致疾病的发生[10]。

综上所述，CD40LG基因在免疫调节和血栓形成中发挥重要作用。CD40LG基因突变与XHIGM、SLE、RA、ATR、SjD和PAP等多种疾病的发生有关。CD40L的表达和功能受到基因多态性和表观遗传调控的影响。研究CD40LG基因有助于深入理解免疫和血栓形成的机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Lien, Nguyen Thi Kim, Van Anh, Nguyen Thi, Chi, Le Quynh, Van Tung, Nguyen, Hoang, Nguyen Huy. 2021. Two novel CD40LG gene mutations causing X-linked hyper IgM syndrome in Vietnamese patients. In Clinical and experimental medicine, 23, 157-161. doi:10.1007/s10238-021-00774-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34842998/
2. Zhou, Ying, Yuan, Jun, Pan, Yujun, Richardson, Bruce, Lu, Qianjin. 2009. T cell CD40LG gene expression and the production of IgG by autologous B cells in systemic lupus erythematosus. In Clinical immunology (Orlando, Fla.), 132, 362-70. doi:10.1016/j.clim.2009.05.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19520616/
3. Huang, Sexin, Niu, Yuping, Li, Jie, Gao, Xuan, Gao, Yuan. 2020. Complex preimplantation genetic tests for Robertsonian translocation, HLA, and X-linked hyper IgM syndrome caused by a novel mutation of CD40LG gene. In Journal of assisted reproduction and genetics, 37, 2025-2031. doi:10.1007/s10815-020-01846-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32500460/
4. Román-Fernández, I V, Sánchez-Zuno, G A, Padilla-Gutiérrez, J R, Carrillo, C, Muñoz-Valle, J F. 2017. The 3'-UTR (CA)n microsatellite on CD40LG gene as a possible genetic marker for rheumatoid arthritis in Mexican population: impact on CD40LG mRNA expression. In Clinical rheumatology, 37, 345-353. doi:10.1007/s10067-017-3853-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28963582/
5. Aloui, Chaker, Sut, Caroline, Prigent, Antoine, Garraud, Olivier, Laradi, Sandrine. 2014. Are polymorphisms of the immunoregulatory factor CD40LG implicated in acute transfusion reactions? In Scientific reports, 4, 7239. doi:10.1038/srep07239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430087/
6. Aloui, Chaker, Prigent, Antoine, Tariket, Sofiane, Garraud, Olivier, Laradi, Sandrine. 2016. Levels of human platelet-derived soluble CD40 ligand depend on haplotypes of CD40LG-CD40-ITGA2. In Scientific reports, 6, 24715. doi:10.1038/srep24715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27094978/
7. St Clair, E William, Baer, Alan N, Ng, Wan-Fai, Rees, William A, Alevizos, Ilias. 2024. CD40 ligand antagonist dazodalibep in Sjögren's disease: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase 2 trial. In Nature medicine, 30, 1583-1592. doi:10.1038/s41591-024-03009-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839899/
8. Xu, Hong-Bo, Tian, Mao-Qiang, Bai, Yong-Hua, Li, Lei, Chen, Yan. 2023. CD40LG-associated X-linked Hyper-IgM Syndrome (XHIGM) with pulmonary alveolar proteinosis: a case report. In BMC pediatrics, 23, 239. doi:10.1186/s12887-023-04054-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37173671/
9. Horrillo, Angélica, Fontela, Tomás, Arias-Salgado, Elena G, Ayuso, Matilde S, González-Manchón, Consuelo. 2013. Generation of mice with conditional ablation of the Cd40lg gene: new insights on the role of CD40L. In Transgenic research, 23, 53-66. doi:10.1007/s11248-013-9743-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030045/
10. Garcia-Prat, Marina, Batlle-Masó, Laura, Parra-Martínez, Alba, Soler-Palacín, Pere, Colobran, Roger. 2024. Role of Skewed X-Chromosome Inactivation in Common Variable Immunodeficiency. In Journal of clinical immunology, 44, 54. doi:10.1007/s10875-024-01659-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38265673/

资料下载

S-KO-05522_6J_21947_Cd40lg_Exon 3~4_strategy.pdf
S-KO-05522_6J_21947_Cd40lg_Exon 3~4_strategy.pdf
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