Cd27-KO 基因敲除小鼠

CD27，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员7（TNFRSF7），是一种重要的免疫调节分子。它属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族，主要表达于T细胞表面，参与T细胞激活、增殖、分化和免疫记忆的形成[1]。CD27与其配体CD70的相互作用对于T细胞记忆命运的决定至关重要。当CD27与CD70结合时，会触发CD27的内化和降解，并招募信号转导适配蛋白TRAF2和磷酸酶SHP-1，从而调节T细胞受体（TCR）和CD28信号。CD27介导的TCR信号调节可以促进转录因子回路，这些回路会诱导与记忆相关的基因程序，而不是由CD28共刺激诱导的效应相关基因程序。因此，CD27信号在T细胞激活过程中促进与记忆相关的基因调控网络，对T细胞免疫疗法具有重要意义[1]。

免疫记忆依赖于具有干细胞样特性的淋巴细胞，这些淋巴细胞能够在抗原再次暴露时分化为效应细胞。研究发现，存在一种长期存活的记忆T细胞亚群，具有增强的自我更新能力和多能性，能够分化为中心记忆、效应记忆和效应T细胞。这些细胞在CD45RO(-)、CCR7(+)、CD45RA(+)、CD62L(+)、CD27(+)、CD28(+)和IL-7Rα(+)的T细胞区室中存在，这些特征与未成熟T细胞相似。然而，它们表达大量的CD95、IL-2Rβ、CXCR3和LFA-1，并显示出许多记忆细胞的独特功能特征。与已知的记忆细胞相比，这些淋巴细胞具有更高的增殖能力，并能更有效地重建免疫缺陷宿主，并在人源化小鼠模型中表现出更好的抗肿瘤反应。因此，发现具有干细胞样特性的记忆T细胞亚群对于疫苗设计和T细胞疗法具有重要意义[2]。

在系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病中，CD27的表达和功能也受到关注。研究发现，TLR7在免疫细胞中逃避X染色体失活，导致女性和Klinefelter综合征男性中TLR7表达水平升高，这可能是SLE等自身免疫性疾病女性发病率高的原因之一[3]。

CD27+IgD+ B细胞是一类未转化的记忆B细胞，主要产生天然抗体样IgM。在类风湿性关节炎（RA）中，CD27+IgD+ B细胞的频率显著降低，并且IgM产生能力也减弱。此外，这些细胞在RA中的BCR库也发生改变，多样性降低，VH3-23D的使用偏好转变为VH1-8。单细胞测序进一步揭示了这些细胞在RA中的促炎特征。这些CD27+IgD+ B细胞与RA患者的疾病活动和临床表现呈负相关。经过有效的治疗和疾病缓解后，这些细胞可以恢复。因此，CD27+IgD+ B细胞在RA中受损并具有功能障碍特征，可能对疾病持续发展有贡献[4]。

CD27在肿瘤免疫治疗中也具有潜在的应用价值。CD27激动剂抗体varlilumab在血液系统和实体瘤中显示出有希望的疗效。目前的研究正在探索CD27激动剂抗体varlilumab与PD1轴靶向免疫检查点抑制剂的联合应用。此外，CD70的表达也被用作ADCs、ADCC诱导抗体以及CAR-T细胞和特异性树突状细胞疫苗的免疫学靶标。在早期临床试验中，CD27轴的靶向治疗被认为是可行和安全的，最常见的副作用是血小板减少、疲劳和恶心[5]。

CD27在急性髓细胞性白血病（AML）的治疗中也显示出潜力。研究发现，AML中的白血病干细胞（LSCs）在HMA治疗后会上调CD70表达，导致CD70/CD27信号增强。使用cusatuzumab，一种具有增强抗体依赖性细胞毒性活性的αCD70单克隆抗体，阻断CD70/CD27信号并靶向CD70表达的LSCs，可以在体外和异种移植实验中消除LSCs。基于这些临床前研究结果，进行了一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，结果显示cusatuzumab治疗可以显著降低LSCs并触发与髓样分化和凋亡相关的基因表达[6]。

综上所述，CD27是一种重要的免疫调节分子，参与T细胞激活、增殖、分化和免疫记忆的形成。CD27在自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和肿瘤免疫治疗中具有重要作用。研究CD27的生物学功能和分子机制有助于深入理解免疫调节和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。