Hmbox1-KO 基因敲除小鼠

HMBOX1（Homeobox containing 1）是家域家族中的一个成员，它是一种转录因子，最初于2006年从人类胰腺的cDNA文库中鉴定出来。HMBOX1属于HNF基因类，广泛表达于正常人体组织，但其表达水平并不均匀。家域家族成员已被广泛报道参与胚胎发育和分化，以及病理和生理过程。尽管对HMBOX1的研究仍处于初期阶段，但许多报告揭示了它在细胞分化、免疫调节、炎症和肿瘤进展中的调节作用。HMBOX1在促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）向内皮细胞分化方面发挥着重要作用，并有助于其生理功能。作为一种免疫调节因子，HMBOX1可以显著抑制肝细胞和NK细胞中的炎症反应，并阻止周围免疫细胞向肝脏的浸润。在肿瘤发展中，HMBOX1表现出双重生物学功能，既抑制也促进肿瘤进程。HMBOX1具有复杂和多样的生物学功能。

有研究表明，HMBOX1在神经母细胞瘤中可能发挥重要作用。神经母细胞瘤是一种常见的儿童癌症，其特点是神经生长因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因重排。有研究报道了一例NTRK重排的肿瘤，该肿瘤发生在21岁女性的右侧下肢，表现为原发性骨病变。通过免疫组织化学分析和荧光原位杂交分析，发现肿瘤细胞存在NTRK3基因重排，并进一步通过RNA测序发现了HMBOX1和NTRK3基因的融合。这一发现表明，NTRK重排的肿瘤可以以原发性骨病变的形式出现，并且HMBOX1可能与NTRK3基因融合有关[1]。

HMBOX1在肝细胞中的作用也得到了研究。有研究表明，HMBOX1在肝细胞中表达，并且在脂多糖/半乳糖胺（LPS/D-GalN）诱导的急性肝损伤模型中发挥着重要作用。HMBOX1敲除的肝细胞表现出加剧的肝损伤，伴随肝组织和循环中炎症细胞因子水平升高。进一步的研究发现，HMBOX1负向调节NF-κB信号传导。因此，HMBOX1敲除的肝细胞通过激活NF-κB信号传导促进CCL2表达，增强巨噬细胞向肝脏的浸润。此外，肝细胞中HMBOX1的减少还促进了巨噬细胞的活化，上调CD80和MHCⅡ，以及炎症因子TNF-α和IL-6的表达。重要的是，HMBOX1的过表达可以挽救HMBOX1敲除小鼠的肝损伤。这些发现表明，肝细胞中的HMBOX1作为一种关键的免疫抑制因子，在炎症和LPS/D-GalN诱导的肝损伤中发挥着重要的保护作用[2]。

HMBOX1在胶质瘤中的表达和功能也得到了研究。有研究表明，HMBOX1在胶质瘤组织中的表达显著低于正常脑组织，并且与胶质瘤的WHO分级、微血管密度和Ki-67表达相关。然而，HMBOX1的表达与年龄和性别无关。这些发现表明，HMBOX1可能是胶质瘤的一个潜在诊断标志物[3]。

HMBOX1在骨肉瘤中的表达和功能也得到了研究。有研究表明，WTAP（Wilms肿瘤基因相关蛋白）在骨肉瘤组织中高表达，并且是骨肉瘤患者总生存期的独立预后因素。WTAP作为一种致癌基因，参与骨肉瘤的增殖和转移。机制上，WTAP通过m6A修饰调节HMBOX1的稳定性，从而抑制HMBOX1的表达。此外，HMBOX1在骨肉瘤中的表达下调，并且是骨肉瘤患者总生存期的独立预后因素。沉默HMBOX1可以明显减弱shWTAP介导的骨肉瘤生长和转移的抑制。最后，WTAP/HMBOX1通过PI3K/AKT通路调节骨肉瘤的生长和转移。这些发现表明，WTAP介导的m6A修饰在骨肉瘤的进展中发挥着关键作用，为骨肉瘤的治疗提供了新的思路[4]。

HMBOX1在自然杀伤细胞（NK细胞）中的作用也得到了研究。有研究表明，HMBOX1在原代人类NK细胞中高表达，但在NK细胞系中表达较低。过表达HMBOX1可以显著抑制NK细胞的活性，包括对肿瘤细胞的自然细胞毒性、CD107a的表达和细胞毒素蛋白（穿孔素和颗粒酶）的产生。更有趣的是，HMBOX1负向调节NK细胞中NKG2D的表达和NKG2D/DAP10信号通路的活化。这种效应可以通过敲低HMBOX1来逆转。这些发现表明，HMBOX1可能通过抑制NKG2D/DAP10信号通路来负向调节NK细胞的功能[7]。

HMBOX1在血管内皮细胞中的作用也得到了研究。有研究表明，HMBOX1在人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）的细胞质中大量表达。敲低HMBOX1诱导细胞凋亡并抑制自噬。过表达HMBOX1可以抑制由成纤维细胞生长因子2剥夺引起的细胞凋亡，并促进自噬。金属硫蛋白2A（MT2A）被鉴定为与HMBOX1相互作用的蛋白质。过表达HMBOX1可以升高细胞内自由锌水平。敲低MT2A可以抑制这种现象。此外，锌螯合剂N,N,N',N'-四(2-吡啶甲基)乙二胺（TPEN）可以逆转HMBOX1的抗凋亡和促自噬效应。这些发现表明，HMBOX1通过与MT2A相互作用来调节细胞内自由锌水平，从而抑制血管内皮细胞的凋亡并促进自噬[5]。

HMBOX1对巨噬细胞增殖的影响也得到了研究。有研究表明，HMBOX1在巨噬细胞中发挥免疫抑制作用，通过抑制巨噬细胞的浸润和活化来减轻LPS诱导的急性肝损伤。此外，HMBOX1过表达的巨噬细胞表现出较低的增殖能力。代谢组学分析表明，HMBOX1过表达的巨噬细胞中氨基酸和核苷酸代谢途径受到抑制。谷氨酰胺浓度在HMBOX1过表达的巨噬细胞中显著降低，谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5的表达也下调。SLC1A5的过表达可以逆转HMBOX1对巨噬细胞增殖的抑制。这些发现表明，HMBOX1/SLC1A5通路可能通过调节谷氨酰胺转运来影响巨噬细胞的增殖[6]。

HMBOX1对宫颈癌细胞放疗敏感性的影响也得到了研究。有研究表明，HMBOX1通过结合双链端粒DNA来调节各种肿瘤细胞中的端粒长度。肿瘤细胞的端粒长度与放疗敏感性呈负相关。研究发现，敲低HMBOX1可以增加HeLa和C33A细胞的放疗敏感性。敲低HMBOX1后，端粒长度缩短，而端粒酶（TERT）过表达可以挽救HeLa-HMBOX1细胞中的端粒缩短。敲低HMBOX1还增加了细胞凋亡率，减少了辐射诱导的DNA损伤灶，并抑制了同源重组修复途径中的ATM、ATR、p-ATM、p-ATR和BRCA1的表达。这些数据表明，HMBOX1可能在调节宫颈癌细胞的放疗敏感性方面发挥作用，并且可能是宫颈癌放疗的一个潜在因素[8]。

综上所述，HMBOX1是一种重要的转录因子，在多种生物学过程中发挥着重要作用。HMBOX1在胚胎发育、细胞分化、免疫调节、炎症和肿瘤进展中发挥着调节作用。HMBOX1在肝细胞、NK细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞中的功能也得到了研究。这些发现为深入理解HMBOX1的生物学功能和疾病发生机制提供了重要信息，并为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。