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Timp2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
tissue inhibitor of metalloproteinase 2
基因别称
D11Bwg1104e，Timp-2
染色体号
Chr 11 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011594.3 | Ensembl: ENSMUST00000017610
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:98753Homozygotes for targeted null mutations exhibit impaired activation of pro-matrix metalloproteinase-2, but appear phenotypically normal.
Timp2，也称为组织金属蛋白酶抑制剂2，是组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）家族成员之一。TIMPs是一组能够抑制基质金属蛋白酶（MMPs）活性的蛋白质，MMPs则在细胞外基质（ECM）的降解和重塑中发挥重要作用。TIMP2与多种生物学过程相关，包括细胞增殖、凋亡、侵袭和转移。TIMP2的异常表达与多种癌症的发生和发展相关，例如乳腺癌、胃癌和结直肠癌等。此外，TIMP2的基因多态性也与某些疾病相关，如高血压和前角性青光眼等。
在一项关于TIMP2基因多态性与泌尿系统癌症风险的研究中，研究者分析了7项病例对照研究，涉及1265名对照和1154名病例，发现TIMP2基因与泌尿系统癌症存在显著相关性。然而，在等位基因、隐性、显性和过度显性模型中，TIMP2基因多态性与癌症风险之间没有统计学意义上的关联。这表明TIMP2基因多态性可能不直接与癌症风险相关[1]。
另一项研究探讨了肿瘤组织中TIMP2表达模式与基因表达谱之间的关系，以确定与TIMP2功能相关的潜在基因。研究发现，TIMP2与一组基质和基质相关基因的表达高度相关，这些基因可能作为TIMP2功能的调节因子，进而影响ECM结构和功能。这为寻找潜在的肿瘤微环境生物标志物和/或治疗靶点提供了线索[2]。
此外，TIMP2基因多态性与原发性开角型青光眼（POAG）相关。研究者比较了295名POAG患者和200名健康对照者的TIMP2基因多态性，发现TIMP2基因rs796391657位点的CC基因型频率显著高于TT基因型，而C等位基因频率也高于T等位基因。这表明TIMP2基因多态性与POAG的发生发展可能存在关联[3]。
在乳腺癌中，TIMP2基因的表达和预后价值也得到了研究。研究发现，TIMP2在多种乳腺癌亚型中下调表达，并与年龄、雌激素受体状态、基底样组、三阴性乳腺癌、PAM50亚型和RSSPC亚型相关。此外，TIMP2的表达还与总体生存率相关。这表明TIMP2可能作为乳腺癌的潜在治疗靶点和预后生物标志物[4]。
此外，研究发现，在缺氧条件下，组蛋白修饰抑制剂Dznep可以抑制低氧诱导因子1α（HIF1α）与TIMP2基因的结合，从而抑制TIMP2的表达。这揭示了TIMP2在肾脏缺血再灌注模型中的表观遗传调控机制，为治疗慢性肾脏病提供了新的思路[5]。
TIMP2基因多态性与前交叉韧带撕裂（ACLR）的易感性也有关联。在一项病例对照研究中，研究者比较了229名ACLR患者和192名健康对照者的TIMP2基因多态性，发现MMP3基因rs679620 G和rs591058C等位基因在ACLR患者中显著过表达。这支持了遗传变异在MMP3基因中可能增加非接触性ACLR易感性的假设[6]。
TIMP2基因多态性还与心肌梗死患者的高血压相关。研究者发现，TIMP2基因多态性与心肌梗死患者的高血压相关[7]。
在慢性牙周炎和种植体周围炎患者中，TIMP2基因多态性与疾病发生无显著关联。研究者发现，慢性牙周炎患者发生种植体周围炎的风险比无慢性牙周炎者高3.2倍，但MMP13、TIMP2和TGFB3基因多态性与慢性牙周炎或种植体周围炎无显著关联[8]。
TIMP2基因的表达在Caski细胞系中不受启动子高甲基化的调节。研究者发现，Caski细胞系中TIMP2启动子区域的CpG位点是甲基化的，但TIMP2基因的表达却是正常的。这表明TIMP2基因的表达可能不依赖于启动子区域的CpG位点甲基化[9]。
TIMP2与胃癌和结肠癌的预后和免疫浸润相关。研究发现，TIMP2在胃癌中高表达，与较差的总体生存率和无病生存率相关。此外，TIMP2的表达与多种免疫细胞和免疫标志物相关，这表明TIMP2可能参与调节肿瘤相关巨噬细胞、树突状细胞、T细胞耗竭和Treg细胞等免疫细胞的功能。因此，TIMP2可能作为胃癌和结肠癌的预后生物标志物[10]。
综上所述，TIMP2基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞增殖、凋亡、侵袭、转移和免疫调节。TIMP2的异常表达与多种癌症的发生和发展相关，并与某些疾病如高血压和前角性青光眼存在关联。TIMP2基因多态性可能影响癌症风险、疾病易感性和预后。TIMP2的表观遗传调控机制和免疫调节作用也为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。未来需要进一步研究TIMP2在疾病发生发展中的具体作用机制，以开发针对TIMP2的治疗方法和药物。
参考文献：
1. Gowtham, Pemula, Girigoswami, Koyeli, Thirumalai, Anbazhagan, Pallavi, Pragya, Girigoswami, Agnishwar. 2024. Association of TIMP2 418 G/C and MMP Gene Polymorphism with Risk of Urinary Cancers: Systematic Review and Meta-analysis. In Genetic testing and molecular biomarkers, 28, 83-90. doi:10.1089/gtmb.2023.0457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38478803/
2. Peeney, David, Fan, Yu, Nguyen, Trinh, Meerzaman, Daoud, Stetler-Stevenson, William G. 2019. Matrisome-Associated Gene Expression Patterns Correlating with TIMP2 in Cancer. In Scientific reports, 9, 20142. doi:10.1038/s41598-019-56632-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31882975/
3. Ji, M-L, Jia, J. . Correlations of TIMP2 and TIMP3 gene polymorphisms with primary open-angle glaucoma. In European review for medical and pharmacological sciences, 23, 5542-5547. doi:10.26355/eurrev_201907_18287. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31298305/
4. Chen, Wen-Quan, Yang, Su-Jin, Xu, Wen-Xiu, Wang, Dan-Dan, Tang, Jin-Hai. . Bioinformatics analysis revealing prognostic significance of TIMP2 gene in breast cancer. In Medicine, 100, e27489. doi:10.1097/MD.0000000000027489. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34678879/
5. Yamazaki, Tomotaka, Mimura, Imari, Kurata, Yu, Tanaka, Tetsuhiro, Nangaku, Masaomi. . Dznep, a histone modification inhibitor, inhibits HIF1α binding to TIMP2 gene and suppresses TIMP2 expression under hypoxia. In Physiological reports, 11, e15810. doi:10.14814/phy2.15810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37710084/
6. Lulińska-Kuklik, Ewelina, Rahim, Masouda, Moska, Waldemar, September, Alison V, Sawczuk, Marek. 2019. Are MMP3, MMP8 and TIMP2 gene variants associated with anterior cruciate ligament rupture susceptibility? In Journal of science and medicine in sport, 22, 753-757. doi:10.1016/j.jsams.2019.01.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30755371/
7. Rodríguez-Pérez, José Manuel, Martínez-Rodríguez, Nancy, Vargas-Alarcón, Gilberto, Fragoso, José Manuel, Pérez-Hernández, Nonanzit. . TIMP2 gene polymorphisms are associated with hypertension in patients with myocardial infarction. In Journal of genetics, 93, 517-22. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25189251/
8. Gonçalves Junior, Roberto, Pinheiro, Aristides da Rosa, Schoichet, José Jorge, Granjeiro, José Mauro, Casado, Priscila Ladeira. . MMP13, TIMP2 and TGFB3 Gene Polymorphisms in Brazilian Chronic Periodontitis and Periimplantitis Subjects. In Brazilian dental journal, 27, 128-34. doi:10.1590/0103-6440201600601. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27058373/
9. Parashar, Gaurav, Capalash, Neena. 2012. Expression of the TIMP2 gene is not regulated by promoter hypermethylation in the Caski cell line. In Oncology letters, 3, 1079-1082. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22783395/
10. Jian, Fang, Yanhong, Jiao, Limeng, Wei, Hao, Lin, Zhaoji, Pan. 2022. TIMP2 is associated with prognosis and immune infiltrates of gastric and colon cancer. In International immunopharmacology, 110, 109008. doi:10.1016/j.intimp.2022.109008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35792273/
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