Trim24-KO 基因敲除小鼠

TRIM24，也称为Tripartite Motif-containing protein 24，是一种具有多种功能的蛋白质。TRIM24作为E3连接酶，可以靶向p53蛋白进行泛素化，从而调控基因的表达。此外，TRIM24还是一种组蛋白"reader"，可以与特定的组蛋白翻译后修饰相互作用，并作为核受体调控转录的协同调节因子。在人类癌症中，TRIM24的功能和表达异常与肿瘤的发生和发展密切相关。因此，TRIM24的研究对于理解癌症的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。

在肿瘤发生中，TRIM24的异常表达和功能变化被认为是致癌基因。当TRIM24在人体内异常过表达时，它可能促进肿瘤的发生和发展。例如，TRIM24与HRasV12突变协同作用，推动胶质瘤的进展。TRIM24过表达可以促进HRasV12异常星形细胞瘤（AA）向上皮样胶质母细胞瘤（Ep-GBM）样肿瘤的进展。此外，TRIM24在临床Ep-GBM样本中高度表达，并且TRIM24过表达影响肿瘤内异质性和肿瘤微环境[2]。此外，TRIM24的异常表达与乳腺癌的发生和发展也密切相关。在乳腺上皮细胞中条件性过表达TRIM24可以导致乳腺鳞状细胞癌肿瘤的发生，缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。与人类鳞状细胞癌或化生性乳腺癌（MpBC）肿瘤以及MpBC患者来源的异种移植（PDX）模型相比，TRIM24过表达导致乳腺鳞状细胞癌形态、TRIM24蛋白水平和TRIM24过表达基因特征与人类MpBC肿瘤和MpBC患者来源的异种移植（PDX）模型之间存在强相关性。此外，TRIM24直接促进Met的表达，导致PI3K/mTOR通路的异常激活。因此，靶向TRIM24及其调控的通路可能为治疗TRIM24表达的三阴性乳腺癌（TNBC）提供潜在的治疗策略[3]。

TRIM24还与免疫调节相关。Stat6是一种已知的驱动巨噬细胞M2极化的因子。然而，巨噬细胞极化是如何由Stat6精确调控的尚不清楚。研究发现，Stat6在巨噬细胞活化过程中，由CREB结合蛋白（CBP）在Lys383位点发生乙酰化，从而抑制巨噬细胞M2极化。机制上，TRIM24作为CBP相关E3连接酶，通过催化CBP在Lys119位点的泛素化，促进CBP与Stat6的结合。TRIM24的缺失会抑制Stat6的乙酰化，从而促进M2极化，可能损害抗肿瘤免疫反应。相反，Stat6介导了M2巨噬细胞中TRIM24表达的抑制，有助于免疫抑制性肿瘤微环境的形成。这些发现表明Stat6乙酰化是一种关键的负调控机制，可以限制巨噬细胞M2极化[1]。

此外，TRIM24还与细胞死亡和骨关节炎的发生发展相关。研究发现，TRIM24与受体相互作用蛋白激酶3（RIP3）轴的失调可以加速骨关节炎的发病机制。RIP3在坏死中起着关键作用，其失调与各种病理过程有关。实验性骨关节炎在野生型或RIP3敲除小鼠中通过手术或腺病毒载体介导的基因敲除诱导。在OA软骨中检测到RIP3的表达，TRIM24作为RIP3的负调节因子被鉴定。通过连接图（CMap）和计算机模拟分析，发现AZ-628是一种有效的RIP3抑制剂，可以抑制RIP3激酶活性，从而消除RIP3介导的骨关节炎发病机制。因此，TRIM24-RIP3轴的失调通过激活RIP3激酶促进OA的慢性化，表明治疗干预该途径可能为OA的治疗提供新的途径[4]。

TRIM24的研究还包括其在小分子诱导的蛋白质降解中的作用。TRIP12是一种泛素连接酶，可以促进PROTAC诱导的蛋白质降解。研究发现，TRIP12与BRD4蛋白结合，并通过CRL2VHL特异性组装K29连接的泛素链，促进K29/K48分支泛素链的形成，从而加速CRL2VHL介导的K48连接。TRIP12的缺失可以抑制PROTAC诱导的凋亡反应。此外，TRIP12还支持其他降解剂对CRABP2或TRIM24或CRBN的靶向降解。这些发现表明TRIP12和K29/K48分支泛素链是PROTAC介导的靶向蛋白质降解的加速剂，揭示了分支泛素链组装的独特协同机制，这是针对新底物降解所特有的[5]。

TRIM24的研究还发现，miR-511可以调控TRIM24的表达，从而影响胃癌细胞的增殖。miR-511在胃癌中表达下调，并且与TRIM24的表达呈负相关。miR-511过表达可以抑制胃癌细胞的生长、集落形成能力和细胞周期进展。相反，抑制内源性miR-511可以促进这些表型。此外，miR-511通过抑制PI3K/AKT和Wnt/β-catenin通路，抑制TRIM24的表达，从而发挥肿瘤抑制作用[6]。

综上所述，TRIM24是一种具有多种功能的蛋白质，在肿瘤发生、免疫调节、细胞死亡和骨关节炎的发生发展中发挥重要作用。TRIM24的异常表达和功能变化与多种疾病的发生和发展密切相关。因此，TRIM24的研究对于深入理解疾病的发生机制和开发新的治疗方法具有重要意义。