Skic3-KO 基因敲除小鼠

SKIC3，也称为TTC37，是编码RNA N6-甲基腺苷（m6A）甲基转移酶的一种基因。m6A是一种普遍存在于真核细胞RNA上的表观遗传修饰，参与调控RNA的稳定性和功能，影响基因表达和生物学过程。SKIC3与另一个蛋白质SKIC2形成复合物，共同催化m6A的生成。m6A修饰在许多生物学过程中发挥作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。

SKIC3基因的突变与多种疾病相关。例如，SKIC3基因的突变可以导致毛发-肝-肠综合征（THES），这是一种罕见的常染色体隐性遗传病，特征为早期出现的难以控制的腹泻、羊毛状脆弱的头发、面部畸形和肝脏疾病。THES是一种复杂的疾病，需要全面的治疗和密切的监测。例如，一名8个月大的男性患者由于腹泻、呕吐和体重增长不足而被送到医院。通过基因检测，他最终被诊断为THES。他的治疗策略包括各种营养干预和支持性护理措施。目前，患者正在儿科重症监护室（PICU）接受完全肠外营养（TPN）和持续的支持性护理[1]。另一名24个月大的女孩在新生儿期就出现了慢性腹泻，并伴有宫内生长受限（IUGR）、发育迟缓、畸形特征、先天性心脏病、肝病和反复感染。通过全外显子测序分析，发现SKIC3基因中存在一种纯合变异（c.4070del, p.Pro1357Leufs*10）。该患者需要肠外营养，并在生命的头10个月中住院治疗，然后在出院后继续接受PN治疗。她在出院后仍然稳定，但最近在2岁时进行的随访显示，她患有慢性肝病[2]。

此外，SKIC3基因的突变还可以导致其他疾病。例如，一篇报道了8名来自5个不同家庭的患者，他们由于持续性腹泻而被诊断为THES。在这些患者中，6名患者的SKIC3基因中检测到了致病性变异，而2名患者的SKIC2基因中检测到了致病性变异。这些患者的临床表现包括生长迟缓、面部畸形、毛发异常、各种免疫问题以及其他罕见的系统表现。除了这些常见的临床表现外，还观察到一些尚未报道的表型特征，例如延迟的大运动技能、轻度认知障碍、桡尺骨融合、骨质疏松症、肾病和囊肿病变（肾脏和肝脏）。这些发现扩展了THES的临床和分子特征，并建议使用下一代测序（NGS）多基因面板作为持续性腹泻病例的诊断工具[3]。

此外，SKIC3基因的突变还与癌症的发生发展相关。例如，一项研究分析了大规模CRISPR敲除筛选数据，发现了一种新的合成致死靶点PELO，适用于两种独立的癌症分子亚型：染色体区域9p21.3的双等位基因缺失或微卫星不稳定性高（MSI-H）。在9p21.3缺失的癌症中，PELO依赖性来自9p21.3基因FOCAD的双等位基因缺失，FOCAD是超级杀手复合物（SKIc）的稳定剂。在MSI-H癌症中，PELO是必需的，因为MSI-H相关突变在TTC37（也称为SKIC3）中，TTC37是SKIc的关键成分。这项研究显示，两种癌症亚型都导致SKIc的失稳，SKIc从停滞的核糖体中提取mRNA。在SKIc缺乏的细胞中，PELO耗竭会诱导未折叠蛋白反应，这是对错误折叠或未折叠的新生多肽积累的应激反应。这些发现表明，PELO是MSI-H具有有害TTC37突变或涉及FOCAD的双等位基因9p21.3缺失的癌症患者的一个有希望的疗法靶点[4]。

最后，SKIC3基因的突变还与巨细胞病毒感染相关。例如，一篇报道了一名严重受影响的2个月大男性婴儿，他出现反复发热和不明原因的腹泻。此外，还介绍了中国11名1至60天发病的THES患者的临床数据。这名婴儿在接受头孢曲松舒巴坦和美罗培南治疗后病情没有明显缓解。全外显子测序发现，该婴儿的TTC37基因中存在复合杂合变异（c.1708C>T和c.3342-9T>G），而他的父母是相应位点的杂合子携带者。c.3342-9T>G变异来自他的母亲，这是首次报道。结合临床表现，该婴儿被诊断为THES，并接受了更昔洛韦抗病毒、静脉营养支持和保肝治疗。出院时，该婴儿没有发热，大便频率高，但病情有所改善。因此，对于反复发热和不明原因的腹泻，应考虑THES[5]。

综上所述，SKIC3是一种重要的RNA甲基转移酶，参与调控RNA的稳定性和功能，影响基因表达和生物学过程。SKIC3基因的突变与多种疾病相关，包括毛发-肝-肠综合征（THES）和癌症。SKIC3的研究有助于深入理解RNA表观遗传修饰的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。