Tgm2-KO 基因敲除小鼠

Tgm2，也称为组织转谷氨酰胺酶2，是一种多功能酶，在多种生物学过程中发挥着重要作用。Tgm2具有转谷氨酰胺酶交联（TGase）、G蛋白信号传导和激酶活性，这些活性使其在多种疾病状态下发挥作用。此外，Tgm2 mRNA的表达受到选择性剪接的调控，产生C端截短的Tgm2变体，这些变体具有不同的生物化学性质和生物学功能。因此，Tgm2在癌症、神经退行性疾病、炎症和伤口愈合等多种疾病中发挥着重要作用。

在胃癌中，Tgm2的表达水平升高，与病理分级密切相关，并预测胃癌患者的预后较差。Tgm2过表达或敲低可促进（或抑制）细胞增殖、迁移和侵袭，而STAT1的敲低或过表达可以逆转这些作用。进一步的研究表明，Tgm2通过抑制STAT1的泛素化/降解来促进胃癌的进展。此外，三重基序蛋白21（TRIM21）被鉴定为胃癌中STAT1的泛素E3连接酶。Tgm2通过GTP结合酶活性促进TRIM21和STAT1的解离，从而维持STAT1的稳定性。A23187消除了Tgm2在STAT1中的作用，并逆转了Tgm2在体外和体内的促肿瘤作用。这些研究表明，Tgm2在胃癌中发挥重要作用，并揭示了Tgm2对STAT1的调控机制，为胃癌的治疗提供了新的思路和策略[1]。

自噬是一种细胞分解代谢过程，参与调节肠上皮的稳态和修复。自噬和其调控机制在肠上皮的维持中起着重要作用，支持肠道屏障功能在细胞应激下的调节和保护细胞免受死亡。此外，自噬在分泌细胞和肠道干细胞中也发挥着重要作用，影响其代谢、增殖和再生能力。在肠道上皮的维持中，自噬通过紧密连接调节和细胞死亡保护来支持肠道屏障功能。此外，自噬在分泌细胞和肠道干细胞中也发挥着重要作用，影响其代谢、增殖和再生能力。这些研究表明，自噬在肠上皮的维持中发挥着重要作用，并揭示了自噬调控肠道屏障功能的机制[2]。

肺部中性粒细胞需要严格调节，以避免对脆弱的肺泡结构的脱颗粒和细胞因子相关的损伤，从而导致致命后果。肺部中性粒细胞（LNs）表达与骨髓和血液中性粒细胞不同的表面蛋白和基因。功能上，LNs对化学趋化因子的迁移活性受损，并在稳态下产生高水平的IL-6，在脂多糖（LPS）刺激下产生低水平的肿瘤坏死因子α（TNF-α）。用支气管肺泡灌洗液或前列腺素E2处理骨髓中性粒细胞可诱导LN相关的特征，包括Tgm2的表达和LPS刺激下炎症细胞因子的产生减少。Tgm2-/-小鼠的肺部中性粒细胞在LPS刺激下释放高水平的炎症细胞因子。在LPS诱导的急性呼吸窘迫综合征模型中，Tgm2-/-小鼠的肺部损伤显著加剧。这些研究表明，前列腺素E2是生成具有独特免疫抑制特征的LNs的关键因素，通过蛋白激酶A和Tgm2发挥作用，LNs在保护肺部免受病原体炎症的侵害中发挥着重要作用[3]。

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性脑肿瘤。放射治疗一直是GBM的重要治疗方法。尽管最近在肿瘤放射治疗方面取得了进展，但由于对放射治疗的耐药性，GBM的预后仍然很差。自噬被认为是在辐射应激下延长肿瘤生存的基本因素，但自噬如何促进GBM放射抵抗的分子机制尚不清楚。建立了放射抵抗的GBM细胞，并通过串联质量标记（TMT）定量蛋白质组学分析确定了它们的蛋白质谱。根据TMT分析和对GEO数据库中GBM细胞差异表达基因（DEGs）的分析，选择了放射抵抗基因。通过集落形成、流式细胞术、qPCR、Western blotting、mRFP-GFP-LC3、透射电子显微镜、免疫荧光和共免疫沉淀等实验，研究了这些新发现的分子之间的调节机制。结果显示，放射抵抗的GBM细胞和组织中SDC1和TGM2的表达均升高，这导致了放射治疗的不良预后。机制上，照射后，SDC1将TGM2从细胞膜转运到细胞质，并通过与flotillin 1（FLOT1）结合转运到溶酶体，然后TGM2识别自噬体上的甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT），协调自噬体和溶酶体的融合。这些研究表明，SDC1-TGM2-FLOT1-BHMT共聚物是参与溶酶体和自噬体融合的蛋白质复合物的新成员，维持了照射肿瘤细胞中的自噬流，并最终增强了GBM的放射抵抗性，为放射抵抗性GBM的分子机制和治疗方法提供了新的见解[4]。

组蛋白的化学修饰可以介导多种DNA模板过程，包括基因转录。研究发现，组织转谷氨酰胺酶2可以将组蛋白H3三甲基化赖氨酸4（H3K4me3）标记的核小体上的谷氨酰胺进行丝氨酸化，导致体内存在组合H3K4me3Q5ser。H3K4me3Q5ser在哺乳动物中表现出普遍的组织表达模式，在大脑和肠道中富集，这两个器官系统负责产生大量的5-羟色胺（5-HT）。对人类血清素能神经元、发育小鼠大脑和培养的血清素能细胞的基因组分析表明，H3K4me3Q5ser核小体富集于常染色质中，对细胞分化敏感，并与促进TFIID与H3K4me3的相互作用相关，这些现象与促进基因表达有关。过表达不能被丝氨酸化的H3突变体的细胞显示，H3K4me3Q5ser靶位点的表达显著改变，导致分化缺陷。这些数据确定了5-HT在促进基因表达中的直接作用，而5-HT与其在神经传导和细胞信号传导中的作用无关[5]。

frailty指数已被证明是一种有效的识别老年人风险增加、疾病、受伤和死亡率的方法。然而，尚未发现互补的分子 frailty生物标志物或理想的生物标志物面板。通过对基因表达数据库的系统性搜索，发现了一些潜在的 frailty生物标志物。这些生物标志物包括炎症因子、钙稳态、纤维化、神经肌肉接头和神经元、细胞骨架和激素等。此外，还包括一些与衰老和年龄相关疾病相关的基因和通路。这些潜在的 frailty生物标志物需要通过动物模型和 frailty队列进行实验研究，以确定其诊断、预后和治疗潜力。其中包括Tgm2，它在衰老和年龄相关疾病中发挥着重要作用，并可能作为 frailty生物标志物之一[6]。

Tgm2是一种多功能酶，在多种生物学过程中发挥着重要作用。Tgm2具有转谷氨酰胺酶交联（TGase）、G蛋白信号传导和激酶活性，这些活性使其在多种疾病状态下发挥作用。此外，Tgm2 mRNA的表达受到选择性剪接的调控，产生C端截短的Tgm2变体，这些变体具有不同的生物化学性质和生物学功能。因此，Tgm2在癌症、神经退行性疾病、炎症和伤口愈合等多种疾病中发挥着重要作用。

在T细胞淋巴瘤中，Tgm2的表达水平升高，与不良预后相关。Tgm2过表达或敲低可促进（或抑制）细胞增殖、迁移和侵袭，而STAT1的敲低或过表达可以逆转这些作用。进一步的研究表明，Tgm2通过抑制STAT1的泛素化/降解来促进T细胞淋巴瘤的进展。此外，三重基序蛋白21（TRIM21）被鉴定为T细胞淋巴瘤中STAT1的泛素E3连接酶。Tgm2通过GTP结合酶活性促进TRIM21和STAT1的解离，从而维持STAT1的稳定性。A23187消除了Tgm2在STAT1中的作用，并逆转了Tgm2在体外和体内的促肿瘤作用。这些研究表明，Tgm2在T细胞淋巴瘤中发挥重要作用，并揭示了Tgm2对STAT1的调控机制，为T细胞淋巴瘤的治疗提供了新的思路和策略[7]。

在急性早幼粒细胞白血病（APL）中，砷剂三氧化二砷（ATO）和全反式维甲酸（ATRA）是有效且耐受性良好的治疗方法。然而，分化综合征（DS）是APL患者中的一种致命副作用。DS的发病机制复杂且尚未完全明了，被认为是由于分化细胞释放的细胞因子引起的炎症反应。此外，分化细胞广泛表达的粘附分子和Tgm2基因表达的改变是DS发病机制中涉及的机制。本研究旨在评估ICAM-1、CCL2和TGM2基因的单核苷酸多态性（SNP）作为炎症因子与DS易感性的相关性。通过Tetra-ARMS PCR和PCR-RFLP扩增APL患者DNA片段，并通过DNA测序验证结果。结果表明，TGM2基因中的rs4811528与DS易感性显著相关（P=0.002，95% CI=1.74-18.81，OR=5.72），而ICAM-1基因中的rs5498、CCL2基因中的rs1024611和TGM2基因中的rs7270785与DS无显著相关性。rs7270785和rs4811528的G等位基因与DS存在单倍型相关性（P=0.03，95% CI=1.13-13.86，OR=3.96）。TGM2 SNP（rs4811528）的AA基因型可能是APL患者在使用ATRA/ATO后发生DS的风险因素[8]。

转谷氨酰胺酶2（TGM2）基因编码的基因已被报道与精神分裂症相关。本研究旨在在中国人群中复制这一初步发现。共招募了428例精神分裂症患者和555例对照参与者进行遗传分析。选择了TGM2基因中的四个单核苷酸多态性进行基因分型，包括rs2076380、rs7270785、rs4811528和rs6023526，通过PCR-based RFLP分析。结果显示，这些SNP与精神分裂症无显著相关性，尽管这些428例病例和555例对照具有97%的功率检测到小效应尺寸（OR=1.5）的疾病相关性。这些结果表明，TGM2与精神分裂症无关联。因此，TGM2的发现可能是由于抽样误差导致的[9]。

综上所述，Tgm2是一种多功能酶，在多种生物学过程中发挥着重要作用。Tgm2具有转谷氨酰胺酶交联（TGase）、G蛋白信号传导和激酶活性，这些活性使其在多种疾病状态下发挥作用。此外，Tgm2 mRNA的表达受到选择性剪接的调控，产生C端截短的Tgm2变体，这些变体具有不同的生物化学性质和生物学功能。因此，Tgm2在癌症、神经退行性疾病、炎症和伤口愈合等多种疾病中发挥着重要作用。