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Mcu-KO 基因敲除小鼠

Mcu-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Mcu-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-05128

品系全称

C57BL/6JCya-Mcuem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-215999-Mcu-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Mcu-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-05128) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
mitochondrial calcium uniporter
基因别称
2010012O16Rik，C10orf42，Ccdc109a，D130073L02Rik，Gm64
染色体号
Chr 10 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001033259.4 | Ensembl: ENSMUST00000020312
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~5
敲除长度
~9910 bp
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:3026965Mice homozygous for a gene trap allele exhibit impaired calcium-induced permeability transition pore opening, decreased body size and weight, decreased exercise endurance and decreased grip strength.
更多信息
基因Mcu，也称为线粒体钙单转运蛋白，是线粒体钙单转运蛋白复合体（MCU复合体）的关键组成部分。MCU复合体负责调节线粒体中的钙离子（Ca2+）浓度，这一过程对于维持细胞内Ca2+稳态至关重要。Ca2+作为一种重要的第二信使，参与调控多种细胞功能，包括基因转录、细胞增殖、迁移和死亡。MCU复合体的功能失调与多种疾病的发生发展密切相关，包括心脏疾病、肝脏疾病、肥胖、肌肉萎缩症和神经退行性疾病。

MCU复合体的核心由四个MCU亚基和必需的MCU调节蛋白（EMRE）组成。MCU亚基形成了一个Ca2+通道，而EMRE则作为调节因子，控制通道的开放和关闭。除了这些蛋白质，线粒体膜特异性磷脂心磷脂也被证明与通道核心相互作用。MCU复合体的活性受多种因素调节，包括细胞内Ca2+浓度、活性氧和其他环境因素。MCU复合体的动态相互作用调节了MCU通道的活性，从而影响线粒体Ca2+稳态。

线粒体Ca2+稳态的改变与多种疾病的发生发展密切相关。例如，在心脏疾病中，MCU复合体的功能失调导致线粒体Ca2+过度积累，从而引起心肌细胞死亡、病理性肥大和心力衰竭。研究表明，慢性β-肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素（ISO）的给药会增加心脏线粒体中MCU和MCU复合体的水平，从而提高线粒体Ca2+浓度。ISO诱导的心脏肥大、纤维化、收缩功能障碍和心肌细胞死亡在MCU基因敲除小鼠中更为严重，表明MCU复合体的上调是一种补偿机制，可以对抗压力引起的病理性心脏重塑，通过维持Ca2+稳态和心肌细胞活力来防止心脏疾病的发生发展[1]。

在肝脏疾病中，MCU复合体的功能失调导致线粒体Ca2+过度积累，从而引起肝脏细胞死亡和肝脏功能障碍。研究表明，镉（Cd）暴露会增加MCU的表达，并提高线粒体Ca2+摄取。MCU的抑制可以显著减轻Cd诱导的过度自噬，从而挽救线粒体功能障碍并增加肝细胞活力。MCU基因敲除小鼠在Cd暴露后表现出改善的肝功能，减少了病理损伤、线粒体碎片化和自噬。Cd通过磷酸化激活cAMP反应元件结合蛋白（CREB）并随后结合MCU启动子，导致MCU基因转录增加。上调的MCU与电压依赖性阴离子选择性通道蛋白1（VDAC1）强烈相互作用，增强其二聚化和泛素化，导致过度自噬。这项研究揭示了一种新的机制，Cd通过上调MCU来增强自噬和肝毒性[2]。

在肥胖中，MCU复合体的功能失调导致线粒体Ca2+摄取的改变，从而影响脂肪代谢和能量平衡。研究表明，缺乏急性线粒体Ca2+摄取的肌肉特异性MCU基因敲除小鼠表现出更高的脂肪酸氧化和更低的肥胖程度。相反，具有更高急性线粒体Ca2+摄取的肌肉特异性MCUb基因敲除小鼠表现出更低的脂肪酸氧化和进行性肥胖。这些结果表明，线粒体Ca2+的动态变化可以调节代谢，MCU复合体的功能失调与肥胖的发生发展密切相关[3]。

在肌肉萎缩症中，MCU复合体的功能失调导致线粒体Ca2+过度积累，从而引起肌肉细胞死亡和肌肉功能障碍。研究表明，在Duchenne肌肉萎缩症（MD）小鼠模型中，肌肉特异性MCU基因敲除并没有减少肌肉病理变化，也没有改善肌肉功能，也没有防止线粒体Ca2+过度积累。此外，肌肉特异性MCUb基因敲除也没有增加MD肌肉病理变化。有趣的是，研究人员观察到MD肌纤维中线粒体存在一种未知的MCU非依赖性Ca2+摄取机制，足以驱动MPTP依赖性坏死。这些结果表明，线粒体具有一种未知的MCU非依赖性Ca2+摄取机制，足以在MD中驱动MPTP依赖性坏死[4]。

综上所述，基因Mcu及其编码的MCU复合体在维持细胞内Ca2+稳态和调节多种细胞功能方面发挥着重要作用。MCU复合体的功能失调与多种疾病的发生发展密切相关，包括心脏疾病、肝脏疾病、肥胖、肌肉萎缩症和神经退行性疾病。深入研究MCU复合体的功能和调节机制，有助于理解细胞内Ca2+信号传导的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Wang, Pei, Xu, Shangcheng, Xu, Jiqian, Tian, Rong, Wang, Wang. 2022. Elevated MCU Expression by CaMKIIδB Limits Pathological Cardiac Remodeling. In Circulation, 145, 1067-1083. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35167328/
2. Liu, Cong, Li, Hui-Juan, Duan, Wei-Xia, Liu, Yong-Sheng, Xu, Shang-Cheng. 2023. MCU Upregulation Overactivates Mitophagy by Promoting VDAC1 Dimerization and Ubiquitination in the Hepatotoxicity of Cadmium. In Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 10, e2203869. doi:10.1002/advs.202203869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36642847/
3. Huo, Jiuzhou, Molkentin, Jeffery D. 2024. MCU genetically altered mice suggest how mitochondrial Ca2+ regulates metabolism. In Trends in endocrinology and metabolism: TEM, 35, 918-928. doi:10.1016/j.tem.2024.04.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38688781/
4. Bround, Michael J, Abay, Eaman, Huo, Jiuzhou, Bers, Donald M, Molkentin, Jeffery D. 2024. MCU-independent Ca2+ uptake mediates mitochondrial Ca2+ overload and necrotic cell death in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy. In Scientific reports, 14, 6751. doi:10.1038/s41598-024-57340-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38514795/

资料下载

S-KO-05128_6J_215999_Mcu_Exon 4~5_A_strategy.pdf
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