Kdm5a-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Kdm5a-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-05060

品系全称

C57BL/6NCya-Kdm5aem1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-214899-Kdm5a-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Kdm5a-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-05060) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
lysine demethylase 5A
基因别称
Jarid1a,RBP2,Rbbp2
染色体号
Chr 6 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_145997 | Ensembl: ENSMUST00000005108
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 7~10
敲除长度
~4.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2136980Mice homozygous for a knock-out allele exhibit reduced body size, abnormal involuntary movement and quantitative changes in the hematopoietic stem cell and myeloid progenitor compartments, consistent with enhanced survival and increased cycling. Neonatalsurvival is sensitive to genetic background.
Kdm5a(也称为Lysine-specific demethylase 5A)是一种组蛋白H3K4me2/3去甲基化酶,它作为一种转录共阻遏物,在基因表达的调控中起着关键作用。Kdm5a在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括细胞分化、发育和疾病发生。

在自闭症谱系障碍(ASD)的研究中,Kdm5a被确定为候选基因。通过正向遗传学方法,研究发现Kdm5a的失活会导致小鼠的发声缺陷、重复行为、社交缺陷、认知功能障碍和异常的树突形态发生。此外,Kdm5a的失活还会导致海马体转录组的失调。在人类中,Kdm5a突变与ASD的发生有关,特别是在缺乏言语的ASD患者中。这些发现突出了Kdm5a在正常脑发育和功能中的重要性[1]。

Kdm5a在急性早幼粒细胞白血病(APL)中也发挥着重要作用。Kdm5a的缺失会导致APL细胞分化和生长迟缓。通过表观遗传和转录组分析,发现Kdm5a结合在1889个基因上,其中大部分结合事件发生在启动子区域。Kdm5a通过控制启动子和5'端内含子区域的H3K4me2,抑制了621个基因的表达,包括42个PML-RARα靶基因。此外,一种新的泛KDM5抑制剂CPI-455可以模拟Kdm5a缺失在NB4细胞中的分化效应。这些结果表明Kdm5a在APL细胞系NB4中的分化阻滞中起着重要作用,Kdm5a的抑制可以极大地增强NB4细胞的分化[2]。

Kdm5a在海马体细胞身份的建立中也起着关键作用。通过单细胞核RNA测序,研究发现Kdm5a调节特定类型的兴奋性和抑制性神经元的发展。Kdm5a对于在发育早期建立海马体细胞身份至关重要。这些发现定义了Kdm5a在海马体细胞身份建立中的重要作用,并为进一步研究ASD的机制提供了新的视角[3]。

Kdm5a还通过与MLL1/2结合来介导基因调节,并促进上皮-间质转化(EMT)。Kdm5A与MLL1/2在E-钙黏蛋白启动子上结合时,作为经典的阻遏物通过去甲基化H3K4me3发挥作用,但在间质标记物上,它通过抑制HDACs的活性并增加H3K18ac来作为转录激活因子。这些发现揭示了Kdm5a在EMT过程中的作用,并为进一步研究Kdm5a在肿瘤发生和发展中的机制提供了新的线索[4]。

Kdm5a在细胞功能中的分子机制是多方面的。它不仅作为一种转录阻遏物通过去甲基化H3K4me3发挥作用,还在许多情况下作为激活因子。Kdm5a通过与其他蛋白质相互作用或下调给定生理过程的负调节因子来调节基因表达。此外,Kdm5a在不同生物体中具有不同的同源物,并且具有不同的组织特异性功能[5]。

Kdm5a的活性还可以通过增强免疫检查点阻断(ICB)治疗的效果来改善癌症患者的预后。在肿瘤中增加Kdm5A的量可以显著提高PD-1抗体治疗的反应。通过筛选增加Kdm5A丰度的分子,发现了一种名为D18的分子,它可以作为联合疗法来增强各种ICB药物的疗效。D18通过增加Kdm5A的丰度和激活TLR7/8信号通路来增强ICB的疗效。这些发现为Kdm5A在ICB治疗中的应用提供了新的思路[6]。

Kdm5a在儿童急性早幼粒细胞白血病(AML)中也发挥着重要作用。AML是一种与不良预后相关的罕见疾病,NUP98融合是AML中的一种常见变异。研究发现,NUP98-KDM5A融合与NUP98-NSD1融合相比,具有不同的免疫表型、转录组和表观基因组特征。这些发现有助于更好地理解AML的分子机制和临床特征,为制定个性化的治疗方案提供参考[7]。

Kdm5a在卵巢癌中抑制抗肿瘤免疫反应。Kdm5a通过沉默抗原加工和呈递途径中的基因来抑制CD8+ T细胞浸润肿瘤。Kdm5a的抑制可以恢复抗原呈递途径中基因的表达,并促进CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。这些发现为Kdm5a作为卵巢癌治疗的潜在靶点提供了新的证据[8]。

Ryuvidine是一种KDM5A抑制剂,可以通过抑制KDM5A的活性来阻止H3K4me3的去甲基化。Ryuvidine可以预防对吉非替尼产生耐受性的小细胞肺癌PC9细胞的产生,并抑制耐受细胞的生长。这些发现表明Ryuvidine可以作为KDM5靶向治疗的先导化合物[9]。

Kdm5a在儿童非Down综合征急性巨核细胞白血病(AMKL)中也发挥着重要作用。AMKL是一种亚型AML,与不良预后相关。研究发现,AMKL可以分为七个亚组,每个亚组具有不同的预后特征。这些亚组由不同的融合基因和协作突变组成,包括KMT2A基因重排和NUP98-KDM5A融合。这些发现有助于更好地理解AMKL的分子机制和临床特征,为制定个性化的治疗方案提供参考[10]。

综上所述,Kdm5a在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括细胞分化、发育、肿瘤发生和免疫调节。Kdm5a的异常表达或功能失调与多种疾病的发生和发展有关,包括自闭症谱系障碍、急性早幼粒细胞白血病和卵巢癌。Kdm5a的抑制剂可以作为潜在的药物靶点,为这些疾病的治疗提供新的思路和策略。

参考文献:
1. El Hayek, Lauretta, Tuncay, Islam Oguz, Nijem, Nadine, Beutler, Bruce, Chahrour, Maria H. 2020. KDM5A mutations identified in autism spectrum disorder using forward genetics. In eLife, 9, . doi:10.7554/eLife.56883. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33350388/
2. Xu, Siyuan, Wang, Siqing, Xing, Shenghui, Shi, Zhennan, Lan, Fei. . KDM5A suppresses PML-RARα target gene expression and APL differentiation through repressing H3K4me2. In Blood advances, 5, 3241-3253. doi:10.1182/bloodadvances.2020002819. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34448811/
3. El Hayek, Lauretta, DeVries, Darlene, Gogate, Ashlesha, Kaur, Kiran, Chahrour, Maria H. 2023. Disruption of the autism gene and chromatin regulator KDM5A alters hippocampal cell identity. In Science advances, 9, eadi0074. doi:10.1126/sciadv.adi0074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37992166/
4. Kirtana, R, Manna, Soumen, Patra, Samir Kumar. 2023. KDM5A noncanonically binds antagonists MLL1/2 to mediate gene regulation and promotes epithelial to mesenchymal transition. In Biochimica et biophysica acta. Gene regulatory mechanisms, 1866, 194986. doi:10.1016/j.bbagrm.2023.194986. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37722486/
5. Kirtana, R, Manna, Soumen, Patra, Samir Kumar. 2020. Molecular mechanisms of KDM5A in cellular functions: Facets during development and disease. In Experimental cell research, 396, 112314. doi:10.1016/j.yexcr.2020.112314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33010254/
6. Wang, Liangliang, Gao, Yan, Zhang, Gao, Wang, Wei, Liao, Xuebin. . Enhancing KDM5A and TLR activity improves the response to immune checkpoint blockade. In Science translational medicine, 12, . doi:10.1126/scitranslmed.aax2282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32908002/
7. Bertrums, Eline J M, Smith, Jenny L, Harmon, Lauren, Goemans, Bianca F, Meshinchi, Soheil. 2023. Comprehensive molecular and clinical characterization of NUP98 fusions in pediatric acute myeloid leukemia. In Haematologica, 108, 2044-2058. doi:10.3324/haematol.2022.281653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36815378/
8. Liu, Heng, Lin, Jianhuang, Zhou, Wei, Karakashev, Sergey, Zhang, Rugang. . KDM5A Inhibits Antitumor Immune Responses Through Downregulation of the Antigen-Presentation Pathway in Ovarian Cancer. In Cancer immunology research, 10, 1028-1038. doi:10.1158/2326-6066.CIR-22-0088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35726891/
9. Mitsui, Eishin, Yoshida, Shogo, Shinoda, Yui, Sasaki, Ryuzo, Mizukami, Tamio. 2019. Identification of ryuvidine as a KDM5A inhibitor. In Scientific reports, 9, 9952. doi:10.1038/s41598-019-46346-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31289306/
10. de Rooij, Jasmijn D E, Branstetter, Cristyn, Ma, Jing, Fornerod, Maarten, Gruber, Tanja A. 2017. Pediatric non-Down syndrome acute megakaryoblastic leukemia is characterized by distinct genomic subsets with varying outcomes. In Nature genetics, 49, 451-456. doi:10.1038/ng.3772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28112737/