Cgas-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Cgas-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-05048

品系全称

C57BL/6NCya-Cgasem1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-214763-Cgas-B6N-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Cgas-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-05048) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
cyclic GMP-AMP synthase
基因别称
E330016A19Rik,Mb21d1
染色体号
Chr 9 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_173386 | Ensembl: ENSMUST00000070742
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~2.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2442261Mice homozygous for a null allele exhibit increased susceptibility to viral infection and abnormal innate immunity. Conditional expression of the p.R241E mutation in microglia leads to reduced spatial learning owing to hippocampal neuron degeneration.
cGAS,全称是环磷酸腺苷合成酶(cyclic GMP-AMP synthase),是一种重要的细胞内DNA传感器。它在检测细胞质中的DNA分子和生成第二信使cGAMP中发挥着关键作用。cGAMP的生成会激活STING(stimulator of interferon genes),从而启动一系列的信号传导过程,最终导致I型干扰素和其他参与免疫反应的信号分子的产生。这一信号通路在抗病毒免疫、抗肿瘤免疫以及自身免疫疾病的发生发展中扮演着重要的角色。

在肺纤维化这一进展性且最终致命的肺部疾病中,cGAS-STING信号通路显示出异常的激活。有研究指出,cGAS-STING通路的异常激活对纤维化肺疾病的发展有重要影响[1]。肺纤维化以细胞外基质过度生成和成纤维细胞异常激活为特征,尽管目前已有FDA批准的药物如Pirfenidone和Nintedanib可以减缓肺纤维化的进展,但它们并不能逆转疾病。因此,开发更有效的治疗肺纤维化的方法至关重要。针对cGAS-STING通路的研究发现,抑制cGAS和STING可能是潜在的治疗策略。

在糖尿病视网膜病变(DR)中,STING的表达在患者和动物模型中有所增加。STING在调节细胞衰老和炎症方面起着关键作用,这些因素是DR发展和进展的主要贡献者。通过在STING基因敲除小鼠和STING功能缺失突变小鼠中诱导糖尿病,研究发现视网膜内皮细胞衰老、炎症和毛细血管退化得到了抑制[2]。这表明,针对STING的治疗可能对DR的早期预防和治疗有效。

此外,有研究利用超声响应的低剂量阿霉素脂质体(LID)触发线粒体DNA释放并激活cGAS-STING介导的抗肿瘤免疫。研究显示,LID和超声的结合可以增强阿霉素的核内递送,诱导肿瘤线粒体DNA氧化,并促进氧化肿瘤线粒体DNA转移到抗原呈递细胞(APCs),从而有效激活cGAS-STING信号[3]。这为癌症免疫治疗提供了新的思路。

在肝脏纤维化中,炎症起着关键作用。cGAS是一种细胞质DNA传感器,能够识别细胞质中的DNA,并触发STING和下游的前炎症因子。研究发现,cGAS-STING信号通路的激活加剧了肝脏纤维化和肝内炎症,并加重了肝窦内皮细胞的损伤,增加了肝窦微血栓形成对肝脏纤维化的贡献[4]。

cGAS-STING通路在人类疱疹病毒(HHVs)感染中也发挥着重要作用。HHVs可以触发细胞内DNA传感器cGAS的激活,随后宿主细胞会启动一系列反应,最终导致I型干扰素的分泌以限制病毒复制。然而,病毒蛋白可以与cGAS-STING通路中的各种分子相互作用,通过抑制cGAS的酶活性、降低STING、TBK1和IRF3的磷酸化水平以及抑制干扰素基因的激活来逃避免疫监视[5]。

在克鲁斯锥虫感染期间,cGAS-STING通路的激活导致了组织依赖性的寄生虫控制。研究发现,克鲁斯锥虫感染后,cGAS和STING基因敲除小鼠以及IFN-α/β受体缺陷小鼠的巨噬细胞中寄生虫数量显著增加。然而,在感染部位的脚垫中,STING基因敲除小鼠和IFN-α/β受体缺陷小鼠的寄生虫负担却低于野生型小鼠,这表明I型干扰素的表达在感染部位增强了寄生虫的生长。而在心脏中,cGAS和STING基因敲除小鼠的急性寄生虫负荷更高,这表明STING对克鲁斯锥虫的感应对该器官具有保护作用,并且这种作用独立于I型干扰素[6]。

综上所述,cGAS-STING通路在多种疾病的发生发展中发挥着重要作用,包括肺纤维化、糖尿病视网膜病变、肝脏纤维化、人类疱疹病毒感染和克鲁斯锥虫感染。该通路通过识别细胞质中的DNA并启动一系列的信号传导过程,参与调节免疫反应和炎症反应。因此,针对cGAS-STING通路的研究为开发新的治疗方法提供了重要的理论依据。

参考文献:
1. Zhang, Jing, Zhang, Lanlan, Chen, Yutian, Li, Bo, Mo, Chunheng. 2023. The role of cGAS-STING signaling in pulmonary fibrosis and its therapeutic potential. In Frontiers in immunology, 14, 1273248. doi:10.3389/fimmu.2023.1273248. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37965345/
2. Liu, Haitao, Ghosh, Sayan, Vaidya, Tanuja, Feenstra, Derrick, Sinha, Debasish. 2023. Activated cGAS/STING signaling elicits endothelial cell senescence in early diabetic retinopathy. In JCI insight, 8, . doi:10.1172/jci.insight.168945. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37345657/
3. Wang, Chaoyu, Zhang, Ruoshi, He, Jia, Karp, Jeffrey M, Kuai, Rui. 2023. Ultrasound-responsive low-dose doxorubicin liposomes trigger mitochondrial DNA release and activate cGAS-STING-mediated antitumour immunity. In Nature communications, 14, 3877. doi:10.1038/s41467-023-39607-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37391428/
4. Luo, Shaobin, Luo, Rongkun, Lu, Huanyuan, Huang, Feizhou, Lei, Zhao. 2023. Activation of cGAS-STING signaling pathway promotes liver fibrosis and hepatic sinusoidal microthrombosis. In International immunopharmacology, 125, 111132. doi:10.1016/j.intimp.2023.111132. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37951190/
5. Jin, Ximing, Wang, Wenjia, Zhao, Xinwei, Chen, Zhuo, Huang, Cong. 2023. The battle between the innate immune cGAS-STING signaling pathway and human herpesvirus infection. In Frontiers in immunology, 14, 1235590. doi:10.3389/fimmu.2023.1235590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37600809/
6. Perumal, Natasha, White, Brooke, Sanchez-Valdez, Fernando, Tarleton, Rick L. . cGAS-STING Pathway Activation during Trypanosoma cruzi Infection Leads to Tissue-Dependent Parasite Control. In Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 211, 1123-1133. doi:10.4049/jimmunol.2300373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37603014/