Tcf7-KO 基因敲除小鼠

Tcf7，也称为T细胞因子1（TCF-1），是一种重要的转录因子，由TCF7基因编码。TCF-7在T细胞发育和分化过程中发挥关键作用，特别是在T细胞行使其功能，如产生记忆T细胞时。TCF-7不仅能够调节T细胞的发育，而且对成熟的CD8+ T细胞的分化和功能也具有各种影响。此外，TCF-7还能够推动CD8+ T细胞在PD-1检查点阻断疗法后的免疫反应的产生和维持。TCF-7可以作为免疫疗法的一个潜在靶点，并为癌症和感染性疾病的患者提供有前景的新型治疗策略。此外，TCF-7是CD8+ T细胞功能性的一个潜在生物标志物，可以预测免疫疗法在对抗癌症和感染方面的疗效[2]。

Tcf7在肿瘤微环境中也发挥着重要作用。研究表明，乳酸能够增加CD8+ T细胞的干细胞特性，从而增强抗肿瘤免疫。通过皮下注射乳酸钠，而不是葡萄糖，可以抑制小鼠移植的MC38肿瘤的生长。单细胞转录组分析显示，肿瘤内CD3+细胞中表达干细胞样TCF-1的CD8+ T细胞的比例增加。乳酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶活性，导致TCF7超级增强子位点的H3K27乙酰化增加，从而增加TCF7基因的表达。体外预先用乳酸处理的CD8+ T细胞在转移到肿瘤小鼠后能够有效地抑制肿瘤生长。这些结果表明，乳酸在抗肿瘤免疫中具有内在作用，独立于乳酸酸的pH依赖性影响，并且可能推进癌症免疫疗法[1]。

在乳腺癌患者中，免疫检查点阻断（ICB）联合新辅助化疗可以提高病理完全反应。为了了解为什么只有一部分肿瘤对ICB有反应，研究人员对激素受体阳性或三阴性乳腺癌患者进行了抗PD-1治疗。单细胞转录组分析显示，三分之一的患者肿瘤中含有PD1表达的T细胞，这些T细胞在抗PD1治疗后克隆性扩增。扩增主要涉及CD8+ T细胞，这些细胞表现出明显的细胞毒性活性、免疫细胞归巢和耗竭标志物，以及CD4+ T细胞，这些细胞以表达T辅助-1和滤泡辅助标志物为特征。在治疗前活检中，免疫调节性树突状细胞、特定巨噬细胞表型和表达主要组织相容性复合体I/II的癌细胞与T细胞扩增呈正相关。相反，未分化的前效应/记忆T细胞或抑制性巨噬细胞与T细胞扩增呈负相关。这些数据确定了与抗PD1治疗后的T细胞扩增呈正相关或负相关的各种免疫表型和相关基因集，揭示了乳腺癌中抗PD1治疗反应的异质性[3]。

此外，在黑色素瘤中，肿瘤相关CD8+ T细胞和CD20+ B细胞的共存与患者生存改善相关。免疫荧光染色显示，这些CD8+CD20+肿瘤中形成了三级淋巴结构。研究人员还发现，B细胞丰富的肿瘤伴随着TCF7+幼稚和/或记忆T细胞水平的增加。这些结果表明，三级淋巴结构在黑色素瘤的免疫微环境中起着关键作用，通过赋予T细胞独特的表型来增强抗肿瘤免疫。因此，诱导三级淋巴结构形成的治疗策略应被探索，以改善对癌症免疫治疗的反应[4]。

在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，肿瘤浸润的TCF1/TCF7+ T细胞与三级淋巴结构/器官和更好的预后相关。研究显示，TCF1/TCF7+ T细胞表达高水平的三级淋巴结构相关基因和低水平的免疫检查点分子。TCF1/TCF7+ T细胞与更有利的预后显著相关。这些发现表明，TCF1/TCF7+ T细胞可以作为OSCC免疫反应调节的新治疗靶点，并有望成为新的预后标志物[5]。

在CAR T细胞疗法中，记忆程序的缺乏是一个主要限制。FOXO1是一种转录因子，负责促进记忆并抑制CAR T细胞的耗竭。FOXO1的表达与接受CAR T细胞或肿瘤浸润淋巴细胞治疗的患者积极的临床结果相关。然而，过表达TCF1（由TCF7编码）并没有强制执行经典的记忆程序或增强CAR T细胞的效力。这些结果表明，过表达FOXO1可以增加人CAR T细胞的抗肿瘤活性，并将记忆重编程作为一种广泛适用的方法来优化治疗T细胞状态[6]。

综上所述，Tcf7在T细胞发育、分化、功能和抗肿瘤免疫中发挥着重要作用。Tcf7的表达与多种免疫表型相关，包括干细胞样T细胞、记忆T细胞和三级淋巴结构。Tcf7还与多种癌症类型的治疗反应和预后相关。因此，Tcf7是一个有前景的免疫治疗靶点，可以用于开发新的癌症治疗方法。