智鼠故事 
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Tcf12-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
transcription factor 12
基因别称
A130037E08Rik，ALF1，HEB，HEBAlt，HTF-4，HTF4，ME1，REB，bHLHb20
染色体号
Chr 9 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011544.3 | Ensembl: ENSMUST00000183404
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 9
敲除长度
~0.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:101877Mice homozygous for a targeted null mutation exhibit postnatal lethality within two weeks of birth and a 50% reduction in the number of pro-B cells.
TCF12，也称为转录因子12，是一种基本的螺旋-环-螺旋蛋白（bHLH），属于E蛋白家族。TCF12在多种生物学过程中发挥重要作用，包括神经发生、中胚层形成和颅骨发育。在人类中，TCF12基因的突变会导致颅缝早闭症，这是一种先天性出生缺陷，其特征是颅骨的一个或多个颅缝过早融合。此外，TCF12还与神经发育障碍（NDDs）有关，NDDs是一组影响大脑发育和功能的遗传性疾病[1]。
在神经发育障碍的研究中，大规模靶向测序发现TCF12基因是NDDs的风险基因之一。研究发现，TCF12基因中存在大量罕见基因破坏性突变，这些突变与NDDs的发生发展密切相关[1]。此外，TCF12基因的表达模式在胚胎发育和早期骨化阶段尚未完全明确。为了研究TCF12基因在发育过程中的表达模式，研究人员建立了两个转基因tcf12:EGFP荧光斑马鱼（Danio rerio）报告系。通过这些转基因系，研究人员分析了tcf12在不同发育阶段的时空表达模式，并重点关注骨骼发育和颅缝模式。研究发现，tcf12启动子驱动的EGFP在斑马鱼胚胎的中枢神经系统（CNS）、心脏、前肾和体节中表达。此外，在幼鱼和成年鱼的肌肉和骨骼中也观察到表达。在颅骨穹窿发育过程中，转基因鱼在成骨前额骨和顶骨的生长前沿和颅缝中存在大量tcf12表达细胞[2]。
除了与颅缝早闭症和神经发育障碍有关外，TCF12基因的突变还与耳廓异常有关。研究发现，在患有TCF12基因突变的患者中，存在耳廓上极增厚和锤击、圆锥狭窄无锤骨和耳垂增厚等异常。这些形态特征可能有助于诊断和早期寻找TCF12基因突变[3]。
此外，TCF12基因的突变还与颅缝早闭症患者的神经发育、认知和心理社会结果有关。研究发现，患有TCF12基因突变和颅缝早闭症的患者，在大多数情况下，结果与年龄相关期望一致。约75%的患者在早期发育领域中没有任何延迟，而84.6%的患者在全量表智力商数评分方面处于人群平均值的1个标准差以内。在26.3%至42.1%的病例中，父母报告显示存在显著的行为困难（取决于领域）。在41.7%的父母报告的病例中，存在临床升高社会沟通状况。在10岁时，自我概念水平与年龄相关的规范数据一致。因此，大多数患有TCF12基因突变的患者表现出轻微的行为和认知表型，尽管他们可能在社会沟通困难和心理社会问题方面存在略微增加的风险[4]。
除了在神经发育和颅骨发育中的作用外，TCF12基因还与肝癌的肿瘤发生和转移有关。研究发现，TCF12在肝癌组织中表达上调，并且与患者的预后不良相关。进一步研究发现，TCF12通过上调CXCR4的表达来促进肝癌的肿瘤发生和转移。TCF12直接结合到CXCR4启动子来调节其表达，而CXCR4及其配体CXCL12在肿瘤进展中起着关键作用[5]。
此外，TCF12基因还与肌肉发育和再生有关。研究发现，TCF12在肌肉干细胞（MuSCs）的肌生成和分化过程中发挥重要作用。肌肉特异性删除TCF12导致肌肉重量减轻，因为发育过程中肌纤维尺寸减小。在成年MuSCs中特异性删除TCF12会延迟肌肉再生。MuSCs的检查显示，TCF12删除导致肌生成过程中细胞自主缺陷，并且TCF12对于适当的肌生成基因表达是必需的。机制上，TCF12和MYOD协同作用来稳定染色质结构，并维持与肌肉细胞命运决定相关的基因和染色质结构因子表达。因此，TCF12是MuSCs染色质重塑的关键调节因子，调节肌肉细胞决定并参与骨骼肌肉发育和再生[6]。
TCF12基因还与HER2阳性乳腺癌的进展有关。研究发现，TCF12在乳腺癌中表达上调，并且与患者的预后不良相关。进一步研究发现，TCF12通过直接结合到GRB7基因启动子来促进GRB7的转录。GRB7通过相互作用激活Notch1信号通路，促进HER2阳性乳腺癌的进展。此外，GRB7过表达激活Wnt/β-catenin信号通路，促进EMT进展，并部分挽救了TCF12沉默对HER2阳性乳腺癌增殖、迁移和侵袭的抑制。因此，TCF12和GRB7在HER2阳性乳腺癌中发挥致癌作用，并且可能是预后指标和有希望的潜在治疗靶点[7]。
TCF12基因还与DUX4融合白血病的发生有关。研究发现，TCF12可能是IGH::DUX4转录激活和选择性剪接的重要共因子。TCF12与IGH::DUX4协同作用，增强DUX4驱动的转录激活。TCF12的敲除和敲除显著降低了白血病REH和NALM-6细胞中IGH::DUX4驱动的靶基因的表达。在TCF12敲除细胞中，基于结构的TCF12突变体的表达未能恢复TCF12-IGH::DUX4相互作用和协同转录激活。更重要的是，TCF12-IGH::DUX4协同作用的破坏损害了IGH::DUX4驱动的白血病细胞存活，并导致对化疗的敏感性增加。因此，TCF12介导的正反馈调节机制在IGH::DUX4驱动的白血病中发挥重要作用，并且可能成为治疗这种特定类型白血病的潜在药物靶点[8]。
此外，TCF12基因还与骨肉瘤的血管生成有关。研究发现，TCF12在骨肉瘤组织和细胞系中表达上调，并且与患者的预后不良相关。进一步研究发现，TCF12通过结合到SPHK1基因启动子区域来诱导SPHK1的转录激活，增强鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的合成和分泌。S1P由骨肉瘤细胞分泌，通过靶向细胞膜上的S1PR4来促进HUVECs的血管生成，并激活STAT3信号通路。因此，TCF12可能通过促进SPHK1的转录激活来促进S1P的合成和分泌，从而增强骨肉瘤细胞的恶性表型，并通过S1PR4/STAT3信号通路诱导血管生成[9]。
TCF12基因还与哺乳动物卵母细胞和早期胚胎的发育有关。研究发现，通过映射顺式调节元件，研究人员在卵母细胞和早期胚胎中鉴定了与成人组织不同的潜在增强子。卵母细胞中的基因荒漠富含与卵母细胞特异性基因和重复激活相关的潜在增强子。胚胎特异性增强子在合子基因组激活之前被启动，并且受到卵母细胞遗传的H3K27me3的限制。卵母细胞中的潜在增强子通常表现出H3K4me3、双向转录、Pol II结合，并且能够在STARR-seq和报告基因测定中驱动转录。最后，这些元件的基序分析确定了卵母发生的关键调节因子TCF3和TCF12，它们的缺乏会损害关键卵母细胞基因的激活和卵泡发生。因此，TCF12和TCF3是哺乳动物卵母细胞和早期胚胎发育的关键调节因子[10]。
综上所述，TCF12基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括神经发育、颅骨发育、肌肉发育和再生、肿瘤发生和转移以及卵母细胞和早期胚胎的发育。TCF12基因的突变与颅缝早闭症、神经发育障碍、耳廓异常、肝癌、HER2阳性乳腺癌、DUX4融合白血病和骨肉瘤等疾病的发生发展密切相关。此外，TCF12基因还与其他转录因子协同作用，调节染色质重塑和信号通路，影响基因表达和细胞命运。因此，TCF12基因的研究对于深入理解这些生物学过程的机制和疾病发生机制具有重要意义，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Wang, Tianyun, Hoekzema, Kendra, Vecchio, Davide, Xia, Kun, Eichler, Evan E. 2020. Large-scale targeted sequencing identifies risk genes for neurodevelopmental disorders. In Nature communications, 11, 4932. doi:10.1038/s41467-020-18723-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33004838/
2. Blümel, Rabea, Zink, Miriam, Klopocki, Eva, Liedtke, Daniel. 2019. On the traces of tcf12: Investigation of the gene expression pattern during development and cranial suture patterning in zebrafish (Danio rerio). In PloS one, 14, e0218286. doi:10.1371/journal.pone.0218286. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31188878/
3. Lacroix, Guillaume, Karnoub, Melodie-Anne, Vinchon, Matthieu, Martinot, Véronique, Guerreschi, Pierre. 2022. Auricles Anomalies in Patients With a TCF12 Gene Mutation. In The Journal of craniofacial surgery, 34, 302-305. doi:10.1097/SCS.0000000000008938. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35994750/
4. Kennedy-Williams, Patrick, Care, Helen, Dalton, Louise, Wilkie, Andrew O M, Wall, Steven. . Neurodevelopmental, Cognitive, and Psychosocial Outcomes for Individuals With Pathogenic Variants in the TCF12 Gene and Associated Craniosynostosis. In The Journal of craniofacial surgery, 32, 1263-1268. doi:10.1097/SCS.0000000000007535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33904513/
5. Yang, Jing, Zhang, Lili, Jiang, Zhiyuan, Li, Hong, Li, Jinjun. 2019. TCF12 promotes the tumorigenesis and metastasis of hepatocellular carcinoma via upregulation of CXCR4 expression. In Theranostics, 9, 5810-5827. doi:10.7150/thno.34973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31534521/
6. Wang, Sheng, Liao, Yinlong, Zhang, Haoyuan, Li, Xinyun, Wang, Heng. 2022. Tcf12 is required to sustain myogenic genes synergism with MyoD by remodelling the chromatin landscape. In Communications biology, 5, 1201. doi:10.1038/s42003-022-04176-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36352000/
7. Wang, Gang, Wu, Yuanli, Su, Yue, Liu, Mingpu, Zhou, Weiying. 2024. TCF12-regulated GRB7 facilitates the HER2+ breast cancer progression by activating Notch1 signaling pathway. In Journal of translational medicine, 22, 745. doi:10.1186/s12967-024-05536-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39113057/
8. Li, Zhihui, Jiang, Minghao, Wang, Junfei, Zhang, Hao, Meng, Guoyu. . Transcription factor 12-mediated self-feedback regulatory mechanism is required in DUX4 fusion leukaemia. In Clinical and translational medicine, 13, e1514. doi:10.1002/ctm2.1514. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38115701/
9. Li, Wo, Liu, Jitong, Cai, Ting, Hu, Xia. 2024. TCF12 Transcriptionally Activates SPHK1 to Induce Osteosarcoma Angiogenesis by Promoting the S1P/S1PR4/STAT3 Axis. In Molecular and cellular biology, 44, 178-193. doi:10.1080/10985549.2024.2341781. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38767243/
10. Liu, Bofeng, He, Yuanlin, Wu, Xiaotong, Li, Jing, Xie, Wei. 2024. Mapping putative enhancers in mouse oocytes and early embryos reveals TCF3/12 as key folliculogenesis regulators. In Nature cell biology, 26, 962-974. doi:10.1038/s41556-024-01422-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839978/
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