Galnt17-KO 基因敲除小鼠

GALNT17编码一种N-乙酰半乳糖胺基转移酶（GalNAc-T）蛋白，该蛋白特异地参与目标蛋白的黏蛋白型O-连接糖基化过程。这一过程对细胞黏附、细胞信号传导、神经递质活性、神经突生长和神经突触感应等生物学过程至关重要。GALNT17，也称为WBSCR17，位于Williams-Beuren综合征（WBS）关键区域的边缘，邻近AUTS2位点。这两个基因座与神经发育表型相关，被认为可能是协同调控的。尽管之前的数据表明Galnt17与神经发育有关，但该基因在体内的功能尚未得到深入研究。

在研究中，对Galnt17敲除（Galnt17-/-）小鼠的行为、脑病理和分子表型进行了分析。结果显示，Galnt17-/-突变体在小脑蚓部表现出发育性神经病理学，伴有异常的活动、协调和社会互动缺陷。转录组和蛋白质分析揭示了发育中的突变体小脑中黏蛋白型O-糖基化和肝素硫酸盐合成的减少，以及与神经元分化、轴突路径寻找和突触信号传导相关的途径的破坏，这与突变体神经病理学一致。这些脑和行为表型以及分子数据证实了Galnt17在脑发育中的特异性作用，并为某些WBS和AUTS2综合征患者表型的潜在因素提供了新的线索[1]。

AUTS2最初被发现是人类双胞胎自闭症谱系障碍、智力障碍和癫痫的基因。AUTS2相关的突变和变异与一系列广泛的神经精神疾病相关，表明AUTS2在神经发育的基本步骤中起着重要作用。然而，该区域的基因型-表型相关性较为复杂，因为大多数突变也可能涉及邻近基因。特别值得注意的是AUTS2的最近下游邻居GALNT17，它编码一种大脑表达的N-乙酰半乳糖胺基转移酶，其大脑功能尚不清楚。研究发现了一种小鼠（Mus musculus）突变，T(5G2;8A1)GSO（缩写为16Gso），这是一种相互易位，在Auts2和Galnt17之间断裂，导致这两个基因的失调。尽管这种复杂的调节效应，16Gso纯合子仍然很好地模拟了某些人类AUTS2相关的表型。除了生长、颅面结构、学习和记忆以及行为异常外，16Gso纯合子还表现出与自闭症和其他类型的AUTS2相关神经疾病相关的独特的小脑和海马体病理。通过分析突变体小脑和海马体转录组来解释这种病理，我们发现了与神经元和突触成熟、神经递质信号传导和细胞应激相关的途径的干扰，这表明了可能的细胞机制。这些途径，加上易位对Auts2亚型的选择性影响和Galnt17的协调失调，为人类“AUTS2综合征”的病因学以及与该基因组区域变异相关的广泛神经发育障碍提出了新的假设[2]。

黏蛋白型糖基化是分泌和膜蛋白最常见的翻译后修饰之一，具有多种生理功能。黏蛋白型碳水化合物的初始生物合成是由GALNT基因编码的UDP-GalNAc:多肽α-N-乙酰半乳糖胺基转移酶（GalNAc-Ts）催化的。其中，GalNAc-T8、-T9、-T17和-T18形成了一个称为“Y亚家族”的典型亚家族，当用典型的黏蛋白肽作为受体底物进行测定时，它们的体外转移酶活性非常低或几乎没有。尽管Y亚家族同工酶可能参与各种疾病，但它们的体内功能尚未报道。本研究从斑马鱼中分离了Y亚家族galnt基因，并确定了它们在斑马鱼早期发育过程中的空间和时间表达。我们的研究结果表明，斑马鱼中的所有Y亚家族同工酶都得到了很好的保守，GalNAc-T18有两个同源基因galnt18a和galnt18b，而其他三个同源基因各自有一个相应的同源基因galnt8、galnt9和galnt17。galnt8在早期发育阶段在头端中胚层和孵化腺中表达，并在后期阶段在头部、体肌和肝脏中表达不同。其他三个同源基因也表现出特征性的表达模式，尽管它们在神经系统中的表达通常较强。除了在脑中的表达外，galnt17和galnt18a还在体节肌肉中表达，而galnt18a和galnt18b在脊索中表达。这些表达模式可能有助于对Y亚家族的功能分析，其生理作用仍有待阐明[3]。

白内障与晶状体中半乳糖和半乳糖醇的积累有关。研究人员在40,262名50岁以上的韩国成年人中确定了与年龄相关性白内障（ARC）风险相关的最佳模型（PRSBM）多基因风险评分及其与饮食和生活方式的相互作用。使用PLINK 1.9版本的多变量逻辑回归选择了与ARC风险相关的乳糖和半乳糖代谢相关基因的基因变异。在调整协变量后，使用广义多因子降维（GMDR）估计了所选基因变异的PRSBM。确定了PRSBM与每个生活方式因素之间的相互作用，以调节ARC风险。与ARC风险相关的基因变异包括SLC2A1_rs3729548、ST3GAL3_rs3791047、LCT_rs2304371、GALNT5_rs6728956、ST6GAL1_rs2268536、GALNT17_rs17058752、CSGALNACT1_rs1994788、GALNTL4_rs10831608、B4GALT6_rs1667288和A4GALT_rs9623659。在GMDR中，最佳模型包括所有十个基因变异。PRSBM中单个SNP的最高优势比是1.26。然而，在调整协变量后，具有高PRSBM的受试者的ARC风险比具有低PRSBM的受试者高2.1倍。碳水化合物、乳制品、泡菜和酒精摄入量与PRSBM对ARC风险的相互作用，其中摄入高碳水化合物和低乳制品和泡菜的饮食的具有高PRSBM的参与者的ARC风险明显比具有低PRSBM的参与者高。然而，只有在低酒精摄入的情况下，具有高PRSBM的参与者的ARC风险才高于具有低PRSBM的参与者。年龄>50岁且具有高PRSBM的成年人可能通过调节饮食习惯来降低ARC风险[4]。

人乳寡糖（OS）在新生儿的脑和肠道微生物群发育中起着关键作用，但乳腺中OS的生物合成步骤的基础仍然很大程度上是未知的。由于牛乳含有与人类OS结构和功能相似的OS，因此人们对进一步了解牛奶中OS含量的遗传基础越来越感兴趣，以便最终提取和生成用于婴儿配方和营养补充品的增值成分。本研究是第一个报道遗传参数估计以及迄今为止最大的牛乳OS数据集的全基因组关联研究（GWAS）。总共监测了15种不同的牛乳OS。在丹麦荷斯坦牛中，遗传力范围为0到0.68，在丹麦泽西牛中为0到0.92。GWAS在丹麦荷斯坦牛中总共确定了1770个SNPs（FDR<0.10），用于5种不同的OS，在丹麦泽西牛中为6913个SNPs（FDR<0.10），用于11种OS。在丹麦荷斯坦牛中，BTA1上的一个主要重叠QTL被发现用于LNH和LNT，解释了这些OS的24%的变异。最显著的SNPs与B3GNT5相关，B3GNT5是一种编码参与糖蛋白合成的糖基转移酶的基因。在丹麦泽西牛中，BTA11上发现了一个非常强的QTL，用于组成2 Hex 1 HexNAc（异构体1）的OS。最显著的SNP的-log10(P-value)为52.88（BOVINEHD1100030300），并被分配给ABO，这是一种编码ABO血型糖基转移酶的基因。这个SNP已被报道是一种错义突变，解释了56%的OS变异。牛奶OS的其他候选基因包括ALG3、B3GALNT2、LOC520336、PIGV、MAN1C1、ST6GALNAC6、GLT6D1、GALNT14、GALNT17、COLGALT2、LFNG和SIGLEC。据我们所知，这是第一个记录牛乳OS的强大育种潜力的研究，并且强烈表明了与OS合成相关的特定候选基因是这种遗传影响的潜在因素。这些新信息有可能指导育种策略，以实现生产具有更高多样性和浓度的OS的牛奶，并最终促进牛乳OS的大规模提取[5]。

综上所述，GALNT17编码的N-乙酰半乳糖胺基转移酶蛋白在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括细胞黏附、细胞信号传导、神经递质活性、神经突生长和神经突触感应等。该基因在神经发育中起着特异性作用，与WBS和AUTS2综合征的表型有关。此外，GALNT17的突变和变异还与一系列广泛的神经精神疾病相关，表明其在神经发育的基本步骤中起着重要作用。未来的研究需要进一步阐明GALNT17在生物学过程中的具体作用机制，以及其与各种疾病之间的关联。这将有助于深入理解GALNT17的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。