Gsap-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Gsap-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-04834

品系全称

C57BL/6JCya-Gsapem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-212167-Gsap-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Gsap-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-04834) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
gamma-secretase activating protein
基因别称
A530088I07Rik,Pion
染色体号
Chr 5 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_175437 | Ensembl: ENSMUST00000036031
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~6.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
GSAP(Gamma Secretase Activating Protein)是一种蛋白质,它在阿尔茨海默病(AD)的病理机制中扮演着重要的角色。GSAP通过与γ-分泌酶相互作用,特异性地增加Aβ40-42的产生,而不影响γ-分泌酶对其他底物如Notch的切割。Aβ40-42是阿尔茨海默病发病机制中的关键肽,其产生与AD的易感性密切相关[1]。

研究发现,GSAP的表达与人类颞叶皮层中与GSAP基因5'区域相关的6个单核苷酸多态性(SNPs)的基因型相关。其中,rs4727380 SNP与AD的诊断相关,高表达等位基因被确定为AD的风险等位基因[1]。此外,研究还表明,rs4727380与AD诊断的相关性主要在非APOE4携带者中观察到[1]。

GSAP通过诱导γ-分泌酶的构象变化来调节γ-分泌酶的特异性。在GSAP敲除的细胞中,γ-分泌酶对Aβ的产生活性直接降低,而对Notch1的切割活性没有影响,这表明GSAP可能通过诱导构象变化来影响γ-分泌酶的底物特异性[2]。此外,使用活性位点定向光探针,研究发现GSAP可以改变PS1 N端片段和PS1 C端片段的取向和/或距离,从而调节γ-分泌酶的活性[2]。

研究表明,miR-4422-5p是GSAP的负调节因子,能够直接靶向BACE1和GSAP mRNA的3'非编码区(3'UTR),从而抑制它们的表达。miR-4422-5p的过表达能够显著降低BACE1和GSAP的蛋白表达,而miR-4422-5p抑制剂则能够逆转这一过程。这表明miR-4422-5p可能是一种重要的调节因子,可以作为一种新的早期诊断标记或治疗AD的潜在靶点[3]。

GSAP是caspase-3的底物,caspase-3对GSAP的激活和Aβ肽的生物合成至关重要。在AD患者和两种不同的AD小鼠模型的大脑中,caspase-3依赖性GSAP形成的发生,以及通过药物阻断这一过程可以减少体内Aβ病理,这表明caspase-3是降低Aβ水平的潜在治疗靶点[4]。

研究发现,通过siRNA靶向GSAP可以抑制Aβ的积累,减少与tau过度磷酸化相关的GSK-3β,并改善AD的行为。在AD小鼠模型中,GSAP的敲低能够减少Aβ的积累,并改善小鼠的行为表现,这表明GSAP是一种有潜力的治疗AD的靶点[5]。

此外,miR-29a-5p通过靶向GSAP,抑制PDGF-BB诱导的VSMCs增殖、迁移和表型转变,从而影响CKD大鼠的血管钙化。这表明miR-29a-5p/GSAP可能是一种潜在的治疗血管钙化的靶点[6]。

GSAP通过与其底物APP-CTF的相互作用,特异性地增加Aβ的产生,而不影响Notch的切割。在体外和体内实验中,GSAP的减少能够降低Aβ的水平,而GSAP的敲低能够减少AD小鼠模型中Aβ斑块的生成。这表明GSAP是一种有潜力的治疗AD的靶点[7]。

综上所述,GSAP在阿尔茨海默病的发病机制中发挥着重要的作用。通过调节γ-分泌酶的活性,GSAP特异性地增加Aβ的产生,而不影响Notch的切割。此外,GSAP的表达受到多种因素的调控,包括SNPs、miRNAs和caspase-3。这些研究结果为理解和治疗阿尔茨海默病提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Zhu, Min, Tao, Yu, He, Qin, Wu, Zhi-Ying, Saffen, David. 2014. Common GSAP promoter variant contributes to Alzheimer's disease liability. In Neurobiology of aging, 35, 2656.e1-2656.e7. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25037285/
2. Wong, Eitan, Liao, George P, Chang, Jerry C, Li, Yue-Ming, Greengard, Paul. 2019. GSAP modulates γ-secretase specificity by inducing conformational change in PS1. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116, 6385-6390. doi:10.1073/pnas.1820160116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30850537/
3. Hajjari, Seyedeh Nazanin, Sadigh-Eteghad, Saeed, Shanehbandi, Dariush, Shahbazi, Ali, Mehdizadeh, Mehdi. 2021. MicroRNA-4422-5p as a Negative Regulator of Amyloidogenic Secretases: A Potential Biomarker for Alzheimer's Disease. In Neuroscience, 463, 108-115. doi:10.1016/j.neuroscience.2021.03.028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33836245/
4. Chu, Jin, Li, Jian-Guo, Joshi, Yash B, Madesh, Muniswamy, Praticò, Domenico. 2014. Gamma secretase-activating protein is a substrate for caspase-3: implications for Alzheimer's disease. In Biological psychiatry, 77, 720-8. doi:10.1016/j.biopsych.2014.06.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25052851/
5. Kim, Sunghwa, Ullah, Irfan, Beloor, Jagadish, Kumar, Priti, Lee, Sang-Kyung. 2024. Systemic Treatment with siRNA Targeting Gamma-Secretase Activating Protein Inhibits Amyloid-β Accumulation in Alzheimer's Disease. In Biomaterials research, 28, 0027. doi:10.34133/bmr.0027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38868092/
6. Deng, Hui, Xu, Honglan, Luo, Yuxuan. 2022. Mechanisms of miR-29a-5p involvement in osteogenic phenotype transformation and cellular regulation of vascular smooth muscle and thus influencing calcification in VSMCs in chronic kidney disease. In Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, France), 68, 123-128. doi:10.14715/cmb/2022.68.7.20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36495508/
7. He, Gen, Luo, Wenjie, Li, Peng, Wennogle, Lawrence P, Greengard, Paul. . Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer's disease. In Nature, 467, 95-8. doi:10.1038/nature09325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20811458/