Cspp1-KO 基因敲除小鼠

CSPP1，即中心体和纺锤体极相关蛋白1，是一种定位于中心体和微管上的蛋白，它在细胞周期依赖的细胞骨架组织和纤毛形成中发挥着重要作用。CSPP1的异常表达与肿瘤的发生和发展密切相关。研究表明，CSPP1的表达在多种癌症组织中普遍存在，其异常表达可作为癌症诊断的生物标志物。CSPP1的失调受多维度机制驱动，包括遗传改变、DNA甲基化和miRNAs。CSPP1在特定位点的磷酸化可能在肿瘤发生中发挥作用。此外，CSPP1与多种癌症的临床特征和预后相关。例如，在脑低级别胶质瘤（LGG）中，CSPP1可能通过调节铁死亡和肿瘤微环境（TME），包括上皮-间质转化、基质反应和免疫反应，发挥重要作用。进一步分析证实，CSPP1在LGG和其他癌症中失调，可能使铁死亡为基础的药物用于这些癌症的治疗成为可能。此外，CSPP1相关的肿瘤被不同的TME浸润，使得免疫检查点阻断疗法对这些癌症患者有益。因此，CSPP1被认为是一种潜在的与铁死亡和TME相关的诊断和预后生物标志物，为特定癌症的药物治疗和免疫治疗提供了新的靶点[1]。

此外，研究表明，CSPP1的表达在肝细胞癌（HCC）中升高，而miR-493-5p的表达则降低。CSPP1的敲低不仅减少了HCC细胞在体外和体内的增殖、形成、迁移和侵袭，而且抑制了肿瘤的生长。miR-493-5p是circ-CSPP1的靶点，而HMGB1是miR-493-5p的靶点。CSPP1通过海绵化miR-493-5p来调节HMGB1的表达，从而参与HCC的发生[2]。

在乳腺癌中，CSPP1基因和蛋白的表达被检测，发现CSPP1蛋白在正常乳腺组织上皮细胞和乳腺癌活检中的细胞类型和表位依赖性亚细胞特异性CSPP1染色模式与分子和临床参数相关。一种新型的、定位于细胞核的CSPP1亚型仅在管腔上皮细胞中检测到，而CSPP-L则通常在正常乳腺上皮细胞中表达。管腔细胞相关的核CSPP1表达在匹配的细胞系和癌组织中得以保留，并与基因拷贝数和mRNA表达相关。相反，基底样癌通常表现出较低的CSPP1 mRNA表达。然而，基底样乳腺癌的一组亚群表现出核CSPP1表达，显示管腔特征，并且在表达八个基因方面与缺乏核CSPP1的对照不同。由八个基因特征定义的组别在独立队列的基底样肿瘤中显示出显著的生存差异。因此，核CSPP1亚型的差异表达定义了生物学和临床上有区别的基底样乳腺癌亚组[3]。

在肾细胞癌（RCC）中，circ-CSPP1的表达增加。下调circ-CSPP1可以抑制RCC细胞的增殖、迁移、侵袭和Warburg效应（有氧糖酵解），同时加速凋亡。circ-CSPP1可以作为miR-493-5p的内源性海绵，上调RAC1。miR-493-5p的升高可以抑制RCC的进展。生物信息学网站starBase证实，RAC1是miR-493-5p的靶基因。circ-CSPP1通过海绵化miR-493-5p上调RAC1，而升高RAC1可以逆转下调circ-CSPP1对RCC细胞的影响。因此，circ-CSPP1被认为是一种新的RCC促进RNA，可以作为RCC治疗的潜在治疗靶点[4]。

Joubert综合征（JS）是一种罕见的常染色体隐性神经发育障碍，特征是先天性中后脑畸形和多种临床表现。研究表明，CSPP1基因的变异可以导致JS。CSPP1编码的蛋白定位于中心体、纺锤体极和初级纤毛。CSPP1与肾发育不良相关蛋白的已知相互作用，但在我们的队列中，受影响的个体没有出现肾脏疾病，进一步筛查大量患有肾发育不良的个体也未能发现突变。CSPP1在神经组织中广泛表达，其编码蛋白在人类神经发生体外模型中定位于初级纤毛。研究显示，受影响的成纤维细胞中蛋白水平和纤毛形成被消除。因此，CSPP1可能参与初级纤毛的神经特异性功能[5]。

在卵巢癌（OC）中，circ-CSPP1的表达升高。circ-CSPP1的敲低导致OVCAR3和A2780细胞系中细胞生长、迁移和侵袭的减少，而circ-CSPP1的过表达则导致相反的结果。此外，研究发现miR-1236-3p是circ-CSPP1的靶点。circ-CSPP1的敲低增加了miR-1236-3p的表达，而circ-CSPP1的过表达则降低了miR-1236-3p的表达。据报道，miR-1236-3p在OC中起着肿瘤抑制的作用，通过靶向锌指E盒结合同源框1（ZEB1）。研究显示，circ-CSPP1的敲低显著降低了ZEB1在RNA和蛋白水平的表达，而与ZEB1表达相关的上皮-间质转化（EMT）相关标记（E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白）也随之变化。circ-CSPP1的敲低还导致与肿瘤发生相关的基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和血管内皮生长因子A（VEGFA）的表达降低，而过表达circ-CSPP1则产生相反的效果。因此，circ-CSPP1通过作为miR-1236-3p的海绵，损害了miR-1236-3p对ZEB1的抑制效应，从而促进了EMT和OC的发展[6]。

综上所述，CSPP1在多种癌症的发生和发展中发挥着重要作用，其异常表达可以作为癌症诊断的生物标志物。CSPP1的失调受多维度机制驱动，包括遗传改变、DNA甲基化和miRNAs。CSPP1在特定位点的磷酸化可能在肿瘤发生中发挥作用。此外，CSPP1与多种癌症的临床特征和预后相关。CSPP1的研究有助于深入理解肿瘤的发生和发展机制，为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。