Swap70-KO 基因敲除小鼠

Swap70，全称为SWAP switching B-cell complex 70 kDa subunit，是一种重要的蛋白质，它在多种生物学过程中发挥着关键作用。Swap70是一个含有Dbl（diffuse B-cell lymphoma）同源结构域的蛋白质，这个结构域在动物中是Rho鸟苷酸交换因子（GEFs）的催化结构域。Swap70能够结合并激活小GTP酶Rac1，从而在多种细胞过程中发挥作用，包括细胞骨架的重排、细胞迁移、免疫反应和癌症发生。

在免疫细胞中，Swap70对于吞噬作用至关重要。研究表明，Swap70能够被招募到新生吞噬体上，通过与磷脂酰肌醇（3,4）-二磷酸（PIP3）结合。通过多色超分辨率刺激发射耗尽（STED）显微镜，发现早期吞噬体周围的肌动蛋白笼是由多个包含Swap70的同心环组成的。Swap70与Rac1共定位，并刺激Rac1在吞噬体上的激活，而Rac1是肌动蛋白聚合的已知激活剂。Swap70的基因敲除导致吞噬体周围的肌动蛋白聚合受损，并导致吞噬缺陷。这些数据表明Swap70在将外围肌动蛋白笼系到吞噬体上作为支架方面发挥着关键作用[1]。

除了在免疫细胞中的作用外，Swap70还在神经系统中发挥作用。研究发现，Swap70在神经前体细胞周期退出和少突胶质细胞形成中发挥作用。Swap70缺乏的幼虫有大量的神经前体细胞和少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的缺乏。与神经增殖区相关的细胞表达Swap70。因此，Swap70在调节分裂神经前体细胞向指定OPCs的转变中可能发挥着新的作用[2]。

Swap70在细胞迁移中也发挥着重要作用。研究发现，Swap70在迁移细胞的领先边缘经历了动态构象调节。Swap70与肌动蛋白丝和PIP3结合，并激活Rac1。通过使用Forster共振能量转移（FRET）技术，研究人员发现Swap70在质膜上采用一种独特的构象，在迁移的神经胶质瘤细胞中富集于领先边缘，但并不总是与其PIP3依赖的膜转位相关。这支持了Swap70在肌动蛋白丝、PIP3和活性Rac1位点处Rac1的正反馈激活中的作用[3]。

Swap70在植物免疫中也发挥着重要作用。研究表明，植物病原体效应因子利用宿主易感因子NRL1来降解免疫调节剂Swap70。病原体效应因子Pi02860与宿主蛋白NRL1相互作用，NRL1是一个易感因子，其活性抑制INF1触发的细胞死亡（ICD），并对于晚疫病的发生是必需的。研究发现，NRL1在酵母和植物中与GEF SWAP70相互作用。SWAP70与内体相关，是免疫的正调节因子。在拟南芥中敲低SWAP70增强了P. infestans的定殖并损害了ICD。相比之下，瞬时过表达SWAP70减少了P. infestans的感染并加速了ICD。表达Pi02860和NRL1，单独或组合，导致SWAP70通过蛋白酶体介导的降解。通过沉默NRL1或通过突变Pi02860以消除其与NRL1的相互作用来防止SWAP70的降解。NRL1是一个BTB结构域蛋白，预测它形成一个CULLIN3泛素E3连接酶的底物适配器成分。二聚化缺陷的突变体，NRL1NQ，未能与SWAP70相互作用，但保持了与Pi02860的相互作用。NRL1NQ作为一个显性负突变体，防止了SWAP70在效应因子Pi02860存在时的降解，并减少了P. infestans的感染。重要的是，Pi02860增强了NRL1与SWAP70之间的关联，以促进后者的蛋白酶体介导的降解，从而抑制免疫。防止SWAP70的降解代表了一种对抗晚疫病的策略[4]。

此外，Swap70在癌症中也发挥着重要作用。研究表明，Swap70作为前列腺癌中的致癌基因，靶向肿瘤抑制miR-145。miR-145在各种人类癌症中下调。研究发现，Swap70直接受miR-145的调节。沉默Swap70的研究表明，在CaP细胞系中显著抑制了细胞迁移和侵袭。Swap70在CaP中的阳性染色显著高于良性前列腺增生组织。miR-145的下调是CaP中的常见事件，并且可能具有肿瘤抑制作用。Swap70可能是miR-145的靶点，并且可能具有潜在的致癌功能。通过miR-145作用的新的分子网络可能为CaP的潜在分子机制提供新的见解[5]。

综上所述，Swap70是一种重要的蛋白质，它在多种生物学过程中发挥着关键作用。Swap70在免疫细胞中对于吞噬作用至关重要，还在神经系统中发挥作用，参与调节神经前体细胞周期退出和少突胶质细胞形成。Swap70在细胞迁移中也发挥着重要作用，通过激活Rac1促进肌动蛋白丝的重排。此外，Swap70在植物免疫中也发挥着重要作用，作为免疫的正调节因子。在癌症中，Swap70作为致癌基因，靶向肿瘤抑制miR-145。Swap70的研究有助于深入理解其在不同生物学过程中的功能和机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。