Zdhhc9-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Zdhhc9-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-04611

品系全称

C57BL/6JCya-Zdhhc9em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-208884-Zdhhc9-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Zdhhc9-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-04611) were purchased from Cyagen.
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
zinc finger, DHHC domain containing 9
基因别称
6430508G22,9530098M12Rik
染色体号
Chr X (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_172465.4 | Ensembl: ENSMUST00000037960
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2444393Null males exhibit decreased body weight, hypotonia, decreased anxiety, spatial learning deficits, decreased acoustic startle response and decreased corpus callosum volume.
基因Zdhhc9,也称为ZDHHC9,是一种编码锌指DHHC型棕榈酰转移酶的基因。棕榈酰化是一种可逆的翻译后修饰,发生在蛋白质中的半胱氨酸残基上,它通过影响蛋白质的亚细胞定位、膜结合和稳定性,调节多种生物学过程,包括细胞信号传导、细胞粘附、细胞骨架组织、蛋白质折叠和运输。ZDHHC9作为棕榈酰转移酶家族的一员,在细胞内发挥重要作用,特别是在神经发育和信号传导过程中。ZDHHC9的功能缺失突变与X连锁智力障碍(XLID)有关,这是一种神经发育障碍,患者通常伴有认知缺陷和学习障碍。此外,ZDHHC9的异常表达与多种癌症的发生和发展有关,包括胶质母细胞瘤、膀胱癌、结直肠癌和肺腺癌等。

在胶质母细胞瘤中,ZDHHC9通过促进葡萄糖转运蛋白GLUT1的棕榈酰化,维持其在质膜上的定位,从而促进肿瘤细胞的糖酵解和生长。研究表明,ZDHHC9的缺失或GLUT1的Cys207位点突变会消除GLUT1的棕榈酰化,导致GLUT1从质膜上脱落,进而抑制糖酵解、细胞增殖和肿瘤发生[1]。ZDHHC9的表达水平与GLUT1在胶质母细胞瘤组织中的质膜定位呈正相关,表明ZDHHC9可能成为胶质母细胞瘤诊断和治疗的潜在靶点。

在膀胱癌中,ZDHHC9通过棕榈酰化Bip/GRP78蛋白,抑制未折叠蛋白反应(UPR),从而促进肿瘤进展。研究发现,ZDHHC9的表达在膀胱癌组织中显著上调,其表达与肿瘤增殖、细胞凋亡和化疗药物敏感性有关。ZDHHC9的沉默能够抑制肿瘤生长,增强化疗药物的疗效,这表明ZDHHC9可能成为膀胱癌治疗的潜在靶点[2]。

在神经发育过程中,ZDHHC9对于树突的生长和抑制性突触的形成至关重要。ZDHHC9通过棕榈酰化GTP酶Ras和TC10,分别促进树突的生长和抑制性突触的形成。ZDHHC9功能缺失小鼠表现出树突生长受损、抑制性突触减少,以及癫痫样活动和突触电流的改变,这表明ZDHHC9的缺失可能导致神经发育障碍和癫痫[3]。

在行为学研究中,ZDHHC9的缺失会导致小鼠出现一系列行为异常,包括焦虑水平降低、运动能力下降、空间学习和记忆缺陷,以及大脑结构改变。这些研究结果表明,ZDHHC9在脑发育和行为调控中发挥重要作用[4]。

在免疫治疗领域,ZDHHC9通过调节cGAS的棕榈酰化,影响抗肿瘤免疫反应。研究发现,ZDHHC9通过棕榈酰化cGAS,促进其二聚化和活化,从而增强STING通路的激活和先天免疫反应。另一方面,LYPLAL1能够去棕榈酰化cGAS,抑制其功能。抑制LYPLAL1能够增强cGAS的活性,提高PD-L1的表达,增强抗肿瘤免疫治疗的效果[5]。

在结直肠癌中,ZDHHC9通过上调PD-L1的表达,抑制CD8+ T细胞的活性,从而促进肿瘤生长。抑制ZDHHC9的表达能够增强CD8+ T细胞的细胞毒性,提高CD8+ T细胞的浸润和活化,这表明ZDHHC9可能成为结直肠癌免疫治疗的潜在靶点[6]。

在肺腺癌中,ZDHHC9通过棕榈酰化PD-L1,影响其稳定性和表达。研究发现,ZDHHC9的表达在肺腺癌组织中显著上调,其表达与肿瘤生长、转移和免疫逃逸有关。抑制ZDHHC9的表达能够促进PD-L1的降解,增强抗肿瘤免疫反应,这表明ZDHHC9可能成为肺腺癌治疗的潜在靶点[7]。

综上所述,ZDHHC9是一种重要的棕榈酰转移酶,参与调节蛋白质的翻译后修饰,影响多种生物学过程,包括神经发育、信号传导和免疫反应。ZDHHC9的异常表达与多种疾病的发生和发展有关,包括神经发育障碍和癌症。ZDHHC9可能成为多种疾病治疗的潜在靶点,具有重要的临床应用价值。

参考文献:
1. Zhang, Zhenxing, Li, Xin, Yang, Fan, Zeng, Yi-Xin, Li, Xinjian. 2021. DHHC9-mediated GLUT1 S-palmitoylation promotes glioblastoma glycolysis and tumorigenesis. In Nature communications, 12, 5872. doi:10.1038/s41467-021-26180-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34620861/
2. Li, Weiquan, Liu, Jingchong, Yu, Tiexi, Yang, Hongmei, Zhang, Xiaoping. 2024. ZDHHC9-mediated Bip/GRP78 S-palmitoylation inhibits unfolded protein response and promotes bladder cancer progression. In Cancer letters, 598, 217118. doi:10.1016/j.canlet.2024.217118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39002690/
3. Shimell, Jordan J, Shah, Bhavin S, Cain, Stuart M, Snutch, Terrance P, Bamji, Shernaz X. . The X-Linked Intellectual Disability Gene Zdhhc9 Is Essential for Dendrite Outgrowth and Inhibitory Synapse Formation. In Cell reports, 29, 2422-2437.e8. doi:10.1016/j.celrep.2019.10.065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31747610/
4. Kouskou, Marianna, Thomson, David M, Brett, Ros R, Pratt, Judith A, Chamberlain, Luke H. 2018. Disruption of the Zdhhc9 intellectual disability gene leads to behavioural abnormalities in a mouse model. In Experimental neurology, 308, 35-46. doi:10.1016/j.expneurol.2018.06.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29944857/
5. Fan, Yizeng, Gao, Yang, Nie, Li, Wei, Wenyi, Li, Lei. . Targeting LYPLAL1-mediated cGAS depalmitoylation enhances the response to anti-tumor immunotherapy. In Molecular cell, 83, 3520-3532.e7. doi:10.1016/j.molcel.2023.09.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37802025/
6. Schirwani, Schaida, Wakeling, Emma, Smith, Kath, Balasubramanian, Meena. . Expanding the molecular basis and phenotypic spectrum of ZDHHC9-associated X-linked intellectual disability. In American journal of medical genetics. Part A, 176, 1238-1244. doi:10.1002/ajmg.a.38683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29681091/
7. Chong, Xiaodan, Zhu, Lingxi, Yu, Dong, Chen, Haitao, An, Huazhang. 2022. ZDHHC9 promotes colon tumor growth by inhibiting effector T cells. In Oncology letters, 25, 5. doi:10.3892/ol.2022.13591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36419754/