Creb3l3-KO 基因敲除小鼠

Creb3l3，即cAMP responsive element-binding protein 3 like 3，是一种膜结合转录因子，主要在肝脏和小肠中表达。Creb3l3在维持脂质代谢中发挥着重要作用，它通过激活血浆成纤维细胞生长因子21（FGF21）和脂蛋白脂肪酶来控制肝内甘油三酯和葡萄糖代谢。Creb3l3的缺失会导致肝脏和小肠中脂质代谢紊乱，进而引发高脂血症和动脉粥样硬化。相反，肝脏中Creb3l3的过表达可以显著抑制动脉粥样硬化的发展，并改善高脂血症。Creb3l3还能直接上调抗动脉粥样硬化因子FGF21和APOA4，同时拮抗肝细胞中甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）介导的脂质合成和胆固醇合成基因，并调节肠道中肝脏X受体调节的胆固醇转运基因。Creb3l3的缺失会导致核内SREBP蛋白积累，而Creb3l3和SREBP在功能上相互抑制。Creb3l3促进SREBP-胰岛素诱导基因1复合物的形成，从而抑制SREBP的核转活，导致SREBP在Golgi体上保留并抑制其蛋白酶激活。Creb3l3在动脉粥样硬化条件下对动脉粥样硬化具有多效保护作用，这是由于Creb3l3与SREBP之间新的机制相互作用[1]。

此外，Creb3l3的突变与家族性高甘油三酯血症有关。在一个家系中，研究者发现了一种新的Creb3l3基因的无义突变，该突变导致产生一个截短的、无功能的蛋白质。这种突变导致受影响的个体在成年后出现严重的高甘油三酯血症，但对饮食和降甘油三酯治疗有良好的反应。这一发现表明Creb3l3基因的突变与家族性高甘油三酯血症的遗传模式相关[2]。

在肿瘤领域，Creb3l3与硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）的发生发展密切相关。SEF是一种罕见的、恶性的纤维母细胞肿瘤，其特征是EWSR1基因的重排，通常与CREB3L1或FUS基因融合。最近的研究发现，CREB3L3基因也可以与EWSR1基因融合，形成新的融合类型。这些发现为SEF的诊断和治疗提供了新的线索[3][6]。

Creb3l3在肝脏能量代谢中发挥着重要作用。肝脏中Creb3l3的过表达可以诱导全身脂解、肝脏生酮作用和胰岛素敏感性，从而显著降低体重、血浆脂质水平和血糖水平。Creb3l3过表达还激活了抗糖尿病激素的表达，包括FGF21和IGF结合蛋白2。此外，Creb3l3通过直接和间接的方式控制FGF21的表达和血浆水平，从而至少部分地贡献于Creb3l3对全身能量稳态的分解代谢效应。因此，Creb3l3是肥胖和糖尿病的治疗靶点[4]。

Creb3l3与过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）在肝脏脂质代谢中相互作用。在生酮饮食条件下，Creb3l3基因敲除小鼠表现出脂肪酸氧化和生酮作用相关基因表达的降低，与PPARα基因敲除小鼠相似。同时，CREB3L3和PPARα的缺失对肝脏损伤和肝基因表达的影响相互抵消。这些数据表明，Creb3l3缺失解耦了PPARα的肝脏增生和脂质代谢作用。总的来说，除了共同调节极少数基因外，PPARα和CREB3L3在肝脏脂质代谢中的作用明显不同，并且高度依赖于饮食状态[5][7]。

肝脏特异性Creb3l3敲除小鼠表现出高甘油三酯血症和高胆固醇血症。这些小鼠在甲硫氨酸-胆碱缺乏饮食条件下表现出严重的肝脏损伤，这是非酒精性脂肪性肝炎的模型。这些结果为肝脏Creb3l3在血浆甘油三酯代谢中的作用以及肝脏和肠道Creb3l3对胆固醇代谢的贡献提供了新的证据[8]。

此外，Creb3l3突变还与妊娠期急性胰腺炎的发生相关。一位40岁的孕妇在妊娠35周时出现腹痛和高甘油三酯血症，最终被诊断为妊娠相关的高甘油三酯血症性急性胰腺炎。基因检测发现，该患者携带一种Creb3l3基因的杂合突变，导致严重的高甘油三酯血症。产后生活方式的改变，包括低脂饮食和规律运动，显著改善了她的血脂水平[9]。

综上所述，Creb3l3是一种重要的转录因子，参与调节肝脏和小肠中的脂质代谢。Creb3l3的缺失与高脂血症和动脉粥样硬化有关，而Creb3l3的过表达可以改善肥胖和糖尿病。此外，Creb3l3的突变还与家族性高甘油三酯血症和妊娠期急性胰腺炎的发生相关。Creb3l3的研究有助于深入理解脂质代谢的调节机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。