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Stim1-KO 基因敲除小鼠

Stim1-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Stim1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-04588

品系全称

C57BL/6JCya-Stim1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-20866-Stim1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Stim1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-04588) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
stromal interaction molecule 1
基因别称
SIM
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_009287 | Ensembl: ENSMUST00000033289
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.1 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:107476Mice homozygous for a null allele exhibit perinatal and postnatal lethality, with all mice dying by 2 weeks of age, and severe growth retardation. Heterozygosity for the p.R304W mutation reduces embryonic survival and adult longevity, affects muscle morphology and physiology, bone morphology, liver physiology, hematopoiesis, and immune cell development. It leads to reduced body size and weight, muscle weakness, bone weakness, bleeding disorder, skin abnormalities, and altered liver and blood chemistry.
更多信息
STIM1（基质互作分子1）是一种定位于内质网膜上的蛋白质，是细胞钙库操纵性钙内流（store-operated calcium entry, SOCE）通路的关键成员。SOCE是细胞内钙信号传导的重要途径，参与调控多种生物学过程，包括基因表达、细胞生长与死亡、细胞分泌以及基因转录等。STIM1在非兴奋性细胞中起着钙离子（Ca2+）传感器的作用，通过感知内质网中钙离子的浓度变化，触发细胞膜上的Orai1通道开放，从而允许Ca2+进入细胞，维持细胞内钙离子的平衡。STIM1与Orai1的相互作用在SOCE信号传导中起着决定性的作用，两者共同形成一个高度选择性的Ca2+离子通道复合物。STIM1在多种疾病中发挥重要作用，包括炎症、癌症和高血压等。STIM1的异常表达或功能失调可能与多种疾病的发生和发展密切相关。

STIM1在炎症性疾病中发挥着重要作用。例如，研究发现，香草酸（VA）可以抑制碳酸酐酶IX（CA9）和STIM1介导的铁死亡，从而恢复肠道上皮稳态，减轻溃疡性结肠炎（UC）的症状。VA与CA9结合后，导致胰岛素诱导的基因2（INSIG2）与STIM1相互作用，而不是与SREBP切割激活蛋白（SCAP）相互作用，从而使SCAP-SREBP1从内质网转移到高尔基体进行切割，形成成熟的SREBP1。SREBP1的激活显著促进了硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的转录，从而抑制铁死亡。通过抑制铁死亡引起的肠道上皮细胞过度死亡，VA有效地保持了肠道屏障的完整性，并防止了未解决炎症的进展[1]。

STIM1在肿瘤发生和转移中也起着重要作用。研究发现，STIM1在转移性肝细胞癌（HCC）细胞中下调，而在增殖性HCC细胞中表达正常。STIM1水平的降低与HCC患者的预后不良相关。STIM1通过激活CaMKII/AKT/GSK-3β信号通路稳定Snail1蛋白，进而抑制STIM1/SOCE信号传导。STIM1的恢复显著降低了由Snail1诱导的HCC细胞对失巢凋亡的抵抗和转移。机制上，STIM1的下调导致合成代谢/分解代谢平衡的改变，即从有氧糖酵解转向AMPK激活的脂肪酸氧化（FAO），这有助于Snail1驱动的转移和失巢凋亡抵抗[2]。

STIM1在免疫系统中也发挥着重要作用。研究发现，STIM1的缺陷导致STING的自主激活和静止条件下I型干扰素的表达增强，在免疫缺陷患者中观察到这种现象。STIM1与STING相互作用，将其保留在内质网膜上，共表达全长STIM1或STING相互作用的STIM1片段抑制了导致自身炎症性疾病的显性STING突变体的功能。此外，STIM1的缺陷强烈增强了病毒感染后I型干扰素的表达，并防止了DNA病毒感染导致的小鼠死亡。这些研究揭示了STIM1-STING回路在维持STING途径静止状态中的作用[3]。

STIM1在骨转移中也发挥着重要作用。研究发现，TSPAN18通过保护STIM1免受TRIM32介导的泛素化和降解，增强了前列腺癌细胞（PCa）的骨转移。STIM1直接与TSPAN18相互作用，TSPAN18竞争性抑制了TRIM32介导的STIM1泛素化和降解，导致STIM1蛋白稳定性增加。此外，TSPAN18以STIM1依赖性方式显著刺激了Ca2+内流，并显著加速了PCa细胞的迁移和侵袭，以及体内的骨转移。临床上，TSPAN18的过表达与STIM1蛋白表达、骨转移和PCa的不良预后呈正相关。这些发现揭示了TSPAN18通过激活STIM1-Ca2+信号轴增强PCa骨转移的新机制[4]。

STIM1在肺动脉高压（PAH）中也发挥着重要作用。研究发现，STIM1的基因非编码功能调控变异与特发性PAH的发生相关。在特发性PAH患者中，STIM1的基因非编码变异可能影响STIM1的转录调控功能，进而影响细胞内钙信号传导，导致肺动脉平滑肌细胞增殖和肺动脉高压的发生。这些非编码变异可能有助于预测特发性PAH的风险和预后，并为新型治疗途径的研究提供指导[5]。

STIM1在肿瘤基因表达调控中也发挥着重要作用。研究发现，ORAI1在基底型乳腺癌细胞中表达上调，而STIM1介导的ORAI1激活在基因转录调控中起着关键作用。在缺乏钙库耗竭的情况下，ORAI1在MDA-MB-231细胞中调节PTGS2的表达，这依赖于ORAI1孔功能和STIM1的结合。此外，在MDA-MB-468细胞中，SOCE的激活导致ORAI1依赖性IL6转录增加，这也依赖于ORAI1孔功能和STIM1的结合，并与NFAT1的转位相关。这些结果表明，ORAI1可能通过调节基因表达来促进癌症进展[6]。

STIM1在肿瘤耐药性中也发挥着重要作用。研究发现，STIM1通过激活SOCE-CaN-NFAT通路增加SLC7A11的转录，进而增加谷胱甘肽的合成，导致铁死亡敏感性降低和获得性索拉非尼耐药性。此外，SOCE抑制剂SKF96365与索拉非尼的联合使用显著提高了耐药性细胞对索拉非尼的敏感性。这些发现揭示了STIM1在HCC细胞中发挥获得性索拉非尼耐药性的新机制[7]。

STIM1在神经损伤中也发挥着重要作用。研究发现，Shank3在脑缺血再灌注（I/R）后在小鼠海马神经元中表达下调。Shank3的基因敲除导致神经元损伤加重。Shank3通过直接结合STIM1并随后通过蛋白酶体介导的STIM1降解，抑制了I/R后的氧化应激和炎症反应。STIM1的下调导致下游Nrf2 Ser40的磷酸化，随后转移到核内，进一步增加了HT22细胞中抗氧化基因如NQO1和HO-1的表达。这些发现揭示了Shank3与STIM1的相互作用在I/R后神经氧化应激和炎症反应中的保护作用[8]。

综上所述，STIM1作为一种重要的钙离子传感器，在细胞钙信号传导中发挥着关键作用。STIM1的异常表达或功能失调与多种疾病的发生和发展密切相关，包括炎症、癌症、高血压和神经损伤等。STIM1的研究有助于深入理解细胞钙信号传导的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Ni, Jiahui, Zhang, Lijie, Feng, Guize, Shen, Xiaoyan, You, Yan. 2024. Vanillic acid restores homeostasis of intestinal epithelium in colitis through inhibiting CA9/STIM1-mediated ferroptosis. In Pharmacological research, 202, 107128. doi:10.1016/j.phrs.2024.107128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38438089/
2. Zhao, Huakan, Yan, Guifang, Zheng, Lu, Li, Dingshan, Li, Yongsheng. 2020. STIM1 is a metabolic checkpoint regulating the invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma. In Theranostics, 10, 6483-6499. doi:10.7150/thno.44025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32483465/
3. Srikanth, Sonal, Woo, Jin Seok, Wu, Beibei, Savic, Sinisa, Gwack, Yousang. 2019. The Ca2+ sensor STIM1 regulates the type I interferon response by retaining the signaling adaptor STING at the endoplasmic reticulum. In Nature immunology, 20, 152-162. doi:10.1038/s41590-018-0287-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30643259/
4. Zhou, Qianghua, Chen, Xu, Yao, Kai, Lin, Tianxin, Huang, Hai. 2023. TSPAN18 facilitates bone metastasis of prostate cancer by protecting STIM1 from TRIM32-mediated ubiquitination. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 42, 195. doi:10.1186/s13046-023-02764-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37542345/
5. Liu, Bingxun, Wen, Cen-Jin, Zhou, Guangyuan, Jing, Zhi-Cheng, Hu, Qinghua. 2024. Identification of Noncoding Functional Regulatory Variants of STIM1 Gene in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. In Hypertension (Dallas, Tex. : 1979), 81, 1895-1909. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.22766. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38989583/
6. Lunz, Victoria, Romanin, Christoph, Frischauf, Irene. 2018. STIM1 activation of Orai1. In Cell calcium, 77, 29-38. doi:10.1016/j.ceca.2018.11.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30530091/
7. Yan, Cheng-Hao, Bai, Wei-Yu, Zhang, Zhi-Meng, Wang, You-Jun, Sun, Jian-Wei. . The roles and mechanism of STIM1 in tumorigenesis and metastasis. In Yi chuan = Hereditas, 45, 395-408. doi:10.16288/j.yczz.23-035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37194587/
8. Robitaille, Mélanie, Chan, Shao Ming, Peters, Amelia A, Roberts-Thomson, Sarah J, Monteith, Gregory R. 2022. ORAI1-Regulated Gene Expression in Breast Cancer Cells: Roles for STIM1 Binding, Calcium Influx and Transcription Factor Translocation. In International journal of molecular sciences, 23, . doi:10.3390/ijms23115867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35682546/

资料下载

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