Sgms1-KO 基因敲除小鼠

Sgms1，也称为Sphingomyelin synthase 1 (SGMS1)，是一种重要的基因，编码了一种关键的酶，参与合成鞘磷脂和二酰甘油。鞘磷脂是细胞膜的重要组成部分，而二酰甘油则在信号传导中发挥作用。Sgms1的表达和功能与多种生物学过程相关，包括细胞内囊泡运输、胆固醇代谢、细胞增殖和凋亡等。在人类中，Sgms1基因位于染色体10上，包含超过20个外显子，大小约为320 kb。研究发现，Sgms1基因存在多种转录本，包括具有不同5'非翻译区域（5'UTR）和编码全长蛋白质的mRNA异构体，以及由替代外显子组合产生的转录本，这些转录本包含基因的编码区和3'非翻译区域（3'UTR）。此外，还发现了一种新的Sgms1基因转录产物，即环形RNA（circRNAs），这些circRNAs主要包含基因的多外显子5'UTR序列，并在脑组织中高表达。这些circRNAs具有大量的microRNA结合位点，可能具有功能意义[1]。

Sgms1基因的表达与动脉粥样硬化的发展有关。研究发现，在高胆固醇饮食喂养的ApoE -/-小鼠中，脂肪细胞中HIF-1α的缺陷或HIF-1α的选择性药理学抑制剂PX-478的直接抑制可以减轻高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化。这种作用是通过降低脂肪细胞中鞘氨醇的生成，进而降低胆固醇水平和炎症反应来实现的。此外，研究发现Smpd3基因，编码中性鞘磷脂酶，是HIF-1α的直接靶基因，参与鞘氨醇的生成。通过在附睾脂肪组织中注射lentivirus-SMPD3，可以逆转脂肪细胞中鞘氨醇的减少，并消除脂肪细胞HIF-1α缺陷小鼠中动脉粥样硬化的改善。因此，HIF-1α的抑制可能成为减缓动脉粥样硬化进展的一种新方法[2]。

Sgms1基因的突变与听力损失相关。研究发现，Sgms1tm1a突变导致转录本不完全敲低至正常值的20%，足以支持正常听力。而Sgms1tm1b突变通过敲除外显子7导致内耳中可检测到的转录本完全缺失。Sgms1tm1b纯合子小鼠在最初表现出正常的听觉脑干反应阈值，但随着时间的推移，听力逐渐下降，直到6个月大时出现严重障碍。此外，研究发现，在1958年出生队列中，与人类SGMS1基因内和附近的DNA标记存在显著的关联，这表明SGMS1基因的变异可能与人类听力能力的范围有关[3]。

Sgms1基因在肺癌和食管癌中的表达存在差异。研究发现，在肺癌样本中，SMS1转录本的表达显著降低。而在食管癌样本及其邻近组织中，SMS1转录本的表达变化不大，其中7个样本表达增加，5个样本表达降低。这些结果表明，SGMS1基因在不同类型的癌症中表达不同[4]。

Sgms1基因的转录受到替代启动子的调控。研究发现，Sgms1基因的转录受到不同启动子的控制，导致产生具有不同5'UTR的mRNA异构体。在所有研究的人体组织中，那些由远端启动子（包括外显子1）控制合成的转录本含量最高。而那些由基因内启动子控制合成的转录本含量较低。这种差异表达表明，Sgms1基因的替代启动子使用具有组织特异性，并且受到严格调控[5]。

Sgms1基因的5'UTR在翻译调控中发挥作用。研究发现，Bcr-abl1原癌基因导致SGMS1基因转录起始位点发生改变，产生一个5'UTR较短的mRNA转录本（7-SGMS1），其翻译效率高于另一个具有较长5'UTR的转录本（IIb-SGMS1）。研究进一步发现，IIb-SGMS1的5'UTR中的上游开放阅读框（-164 nt）或预测的茎环结构对SGMS1的翻译影响较小。相反，删除IIb-SGMS1的5'UTR中的-310至-132核苷酸可以增强其转录，达到与7-SGMS1相当的转录水平。这表明，-310至-132核苷酸区域内的调节特征可以调节IIb-SGMS1的翻译效率[6]。

Circular RNAs是Sgms1基因表达调控的一部分。Circular RNAs是一类新的非编码RNA，主要存在于哺乳动物细胞中。研究发现，Circular RNAs主要来自蛋白质编码基因的RNA部分，在选择性剪接过程中形成。Sgms1基因的Circular RNAs主要包含基因的多外显子5'UTR序列，并在脑组织中高表达。Circular RNAs的合成可能是基因多外显子5'UTR的一种新的、以前未知的生物学功能[7]。

Sgms1基因的表达在发育阶段具有特异性。研究发现，与Sgms1基因相比，Sgms2基因在成年脑中的表达水平显著较低。在胚胎大鼠脑中，鞘磷脂合成酶基因的mRNA表达具有发育阶段特异性。Sgms1基因的mRNA表达水平在胚胎发育过程中显著变化。Sgms1基因的Circular RNAs在胚胎大鼠脑发育过程中显著升高。这表明，Circular RNAs可能参与调节大鼠脑中不同发育阶段的鞘磷脂合成酶活性[8]。

Sgms1基因与结肠癌中的乳酸代谢相关。研究发现，结肠癌细胞中的恶性转化可以导致有氧糖酵解，这是结肠癌细胞中一种重要的代谢重编程形式，可以导致乳酸积累并加速肿瘤细胞的增殖，同时增强其化疗耐药性。研究揭示了乳酸积累在结肠癌中的可能机制，并探索了一种新的结肠癌治疗方法，即通过切断肿瘤细胞中的有氧糖酵解[9]。

Sgms1基因在风疹病毒生命周期中的两个步骤中发挥作用。研究发现，Sgms1是风疹病毒（RV）感染的人细胞中的一个易感因子。Sgms1基因的遗传敲除使JAR细胞对RV感染具有抗性。重新引入Sgms1恢复了细胞对RV感染的易感性。RV感染的限制步骤是内吞作用后的过程，与内体酸化相关。在RV复制周期的晚期阶段，由于病毒基因表达的减弱，病毒持续存在的维持受到破坏。这些结果揭示了宿主因子在RV复制早期和晚期阶段的独特调节机制[10]。

综上所述，Sgms1基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括鞘磷脂和二酰甘油的合成、细胞内囊泡运输、胆固醇代谢、细胞增殖和凋亡等。Sgms1基因的表达受到多种因素的调控，包括替代启动子、5'UTR和Circular RNAs。此外，Sgms1基因的变异与听力损失、动脉粥样硬化、肺癌、食管癌和结肠癌等疾病的发生和发展相关。Sgms1基因的研究有助于深入理解鞘磷脂代谢和细胞信号传导的生物学功能，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。