Sgms1-KO 基因敲除小鼠

基因Sgms1，也称为Sphingomyelin Synthase 1 (SMS1)，是人体内一种重要的基因，它编码了一种必需的酶，参与了鞘磷脂和二酰基甘油从磷脂酰胆碱和神经酰胺的合成。该酶的活性在调节细胞内囊泡运输、胆固醇代谢、细胞增殖和凋亡等过程中发挥着关键作用。研究表明，Sgms1基因位于染色体10上，长度约为320 kb，包含超过20个外显子。研究发现，Sgms1基因存在多种转录本，包括具有不同5'非翻译区(5' UTR)片段的mRNA异构体，以及由于外显子选择性剪接产生的包含基因编码区域和3' UTR的转录本。此外，还发现了Sgms1基因的环状RNA转录本，这些环状RNA主要包含基因的多个外显子5' UTR序列，并在脑组织中高表达。这些环状RNA具有大量的microRNA结合位点，可能决定了这些分子的功能意义[1]。

在脂肪细胞中，HIF-1α的表达受到抑制时，可以降低脂肪细胞中神经酰胺的生成，从而改善高胆固醇饮食引起的动脉粥样硬化。研究发现，Smpd3基因编码的中性鞘磷脂酶是HIF-1α直接调控的新靶基因，参与神经酰胺的生成。因此，抑制HIF-1α可能成为一种新的治疗动脉粥样硬化的方法[2]。

Sgms1基因突变会导致渐进性听力丧失，这与内耳内淋巴电位降低有关。研究发现，Sgms1基因的一个新等位基因Sgms1tm1a导致转录本不完全下调至正常值的20%，足以维持正常听力。而Sgms1tm1b等位基因的敲除导致内耳中无法检测到转录本，纯合子小鼠在6个月大时出现严重听力障碍。此外，研究发现，SGMS1基因附近的DNA标记与1958年出生队列中的听力阈值显著相关，提示SGMS1基因的变异可能与人类听力能力有关[3]。

研究发现，在肺癌组织中，Sgms1基因的转录本表达显著降低，而在食管癌组织中，Sgms1基因的转录本表达则有所升高。这表明，Sgms1基因在不同类型的癌症中表达存在差异，可能参与了癌症的发生和发展[4]。

研究发现，Bcr-abl1原癌基因导致Sgms1基因的转录起始位点发生改变，产生了一个5' UTR显著缩短的mRNA，称为7-SGMS1，这种mRNA比具有较长5' UTR的另一个转录本（IIb-SGMS1）翻译效率更高。研究还发现，IIb-SGMS1的5' UTR中存在调节特征，这些特征可能影响其翻译效率[5]。

研究表明，Sgms1基因的5' UTR存在多种启动子，这些启动子可以产生不同的转录本，这些转录本在不同的人体组织中含量存在差异。在所有被研究的组织中，那些由远端启动子控制的转录本含量最高，而由基因内含子中的启动子控制的转录本含量较低。这表明，Sgms1基因的转录本在不同组织中具有组织特异性，并且受到严格调控[6]。

研究发现，环状RNA(circRNA)是一种新的非编码RNA类，主要在哺乳动物细胞中发现。环状RNA由与不同生物体中的同源基因编码，并表现出组织特异性和器官特异性表达。目前，环状RNA的生物发生和功能特性尚不清楚，但这类转录本被认为是很有前途的研究目标。一些环状RNA被赋予了“分子海绵”的功能，可以吸收microRNA、RNA结合蛋白和小核RNA。研究发现，人类鞘磷脂合成酶1基因(SGMS1)的11个环状RNA在脑组织中被发现，这些环状RNA主要包含基因的多个外显子5' UTR部分，并包含一到五个外显子。环状RNA的合成可能是基因5' UTR的新的、先前未知的、功能[7]。

研究发现，鞘磷脂合成酶1(SGMS1或SMS1)是风疹病毒(RV)感染的人胎盘细胞中的易感因素。SGMS1基因的遗传敲除使得JAR细胞对RV感染具有抗性。重新引入SGMS1恢复了细胞对RV感染的易感性。RV感染的限制性步骤是内吞作用后与内体酸化相关的过程。在RV复制周期的晚期，病毒的持续性维持受到破坏，部分原因是由于病毒基因表达减弱。这些结果表明，宿主因子在病毒生命周期的早期和晚期对RV复制具有独特的调节作用[8]。

研究发现，在鼠脑的发育过程中，Sgms1和Sgms2基因的表达具有发育阶段特异性。与Sgms1相比，Sgms2在成年脑中的表达水平显著较低。在胚胎鼠脑中，鞘磷脂合成酶基因的mRNA表达在发育过程中发生了显著变化。与Sgms1相比，Sgms2在成年脑中的表达水平较低。在胚胎鼠脑中，鞘磷脂合成酶基因的mRNA表达在发育过程中发生了显著变化。鞘磷脂合成酶基因的环状RNA表达在鼠胚胎脑发育过程中显著升高。这表明，环状RNA可能参与了在不同发育阶段调节鼠脑中鞘磷脂合成酶活性的过程[9]。

研究发现，SGMS1-AS1/microRNA-106a-5p/CPT2轴可能是调节结直肠癌中乳酸代谢的新靶点。在结直肠癌中，乳酸的积累可能导致肿瘤细胞糖酵解增加，促进肿瘤细胞增殖，并增强其对化疗药物的耐药性。研究发现，SGMS1-AS1/microRNA-106a-5p/CPT2轴可能参与了结直肠癌中乳酸的积累过程。SGMS1-AS1通过microRNA-106a-5p抑制CPT2的表达，从而降低乳酸代谢，为结直肠癌的治疗提供了新的思路[10]。

综上所述，Sgms1基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括鞘磷脂和二酰基甘油的合成、细胞内囊泡运输、胆固醇代谢、细胞增殖和凋亡等。Sgms1基因的表达受到多种因素的调控，包括基因结构、启动子选择、转录后修饰和microRNA等。Sgms1基因的变异与多种疾病的发生和发展有关，包括动脉粥样硬化、听力丧失和癌症等。此外，Sgms1基因还与病毒的复制和感染有关。因此，深入研究Sgms1基因的功能和调控机制，有助于我们更好地理解其生物学作用和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。